Негерметичний кишечник — модний діагноз чи джерело багатьох хвороб?

Мета дослідження: Пробіотики відіграють важливу роль у лікуванні імунних і запальних захворювань, покращуючи функцію кишкового бар’єра; однак комплексної оцінки досі немає. Метою цього дослідження було вивчити вплив пробіотиків на кишковий бар’єр, а також пов’язані з ним імунну функцію, запалення та склад мікробіоти. Було проведено систематичний огляд і метааналізи.

Результати: Метааналіз даних загалом із 26 РКД (n = 1891) показав, що пробіотики значно покращували функцію кишкового бар’єра, виміряну за рівнями TER (MD, 5.27, 95% CI, від 3.82 до 6.72, P < 0.00001), зонуліну в сироватці крові (SMD, -1.58, 95% CI, від -2.49 до -0.66, P = 0.0007), ендотоксину (SMD, -3.20, 95% CI, від -5.41 до -0.98, P = 0.005) і LPS (SMD, -0.47, 95% CI, від -0.85 до -0.09, P = 0.02). Крім того, групи, що приймали пробіотики, показали кращі результати порівняно з контрольними групами щодо зниження рівнів запальних чинників, зокрема CRP, TNF-α та IL-6. Пробіотики також можуть змінювати склад кишкової мікробіоти, сприяючи збільшенню кількості Bifidobacterium і Lactobacillus. Це дослідження показало, що пробіотики можуть покращувати функцію кишкового бар’єра, зменшувати запалення та порушення мікробіоти. Для отримання переконливіших висновків потрібні додаткові високоякісні РКД.

Мета дослідження: З огляду на масштаби й різноманітність хронічних метаболічних хвороб, пов’язаних із підвищеною проникністю кишечника, терміново потрібні належні стратегії зміцнення кишкового бар’єра.

Результати: Аналіз 24 досліджень (28 ES, n = 1603) виявив значне зниження рівнів ліпополісахариду після вживання пробіотиків і синбіотиків; неоднорідність була високою, а достовірність доказів — дуже низькою (SMD (95 %CI) = -0.54 (-1.01, -0.07); I2 (%) = 94.4). Узагальнення результатів 13 досліджень показало, що після вживання пробіотиків і синбіотиків рівні зонуліну значно знизилися; неоднорідність була високою, а достовірність доказів — помірною (15 ES, n=778) (SMD (95 %CI) = -0.49 (-0.79, -0.18); I2 (%) = 74.9). Після приймання пребіотиків спостерігалося значне зниження рівнів ліпополісахариду; за даними 16 РКД (n = 792) було виявлено високу неоднорідність (SMD (95 %CI) = -0.88 (-1.28, -0.47); P < 0.001; висока достовірність доказів; I2 (%) = 85.7; P-неоднорідності < 0.001). Цей метааналіз виявив обнадійливі результати щодо ефективності пробіотичних, синбіотичних і пребіотичних добавок у полегшенні синдрому «дірявого кишечника».

Мета дослідження: Лише у 20%-30% людей з розладом, пов’язаним із вживанням алкоголю (AUD), розвивається алкогольна хвороба печінки (ALD). Хоча відомо, що ендотоксемія, джерелом якої є кишечник, є необхідним супутнім чинником, підвищена проникність кишечника при ALD до кінця не вивчена.

Результати: Співвідношення лактулози й манітолу в сечі за п’ять годин (яке насамперед відображає проникність тонкого кишечника) статистично не відрізнялося в групах HC, ALC, ALD і MASLD (P = 0.40). Рівень сукралози в сечі за 24 години (що відображає проникність усього кишечника) був підвищеним у групі ALD (F = 5.3, P < 0.01) і давав змогу відрізнити ALD від ALC; співвідношення сукралози й лактулози в сечі за 24 години (що насамперед відображає проникність товстого кишечника) відрізняло групу ALD (F = 10.2, P < 0.01) від групи MASLD. Після проби з аспірином проникність кишечника зросла в усіх групах, причому найбільше зростання було в групі ALD.

Мета дослідження: Експресія в кишковому епітелії білка щільних з’єднань claudin-2, який утворює міжклітинні канали для катіонів і води, ретельно регулюється під час розвитку та при захворюваннях. У цьому дослідженні ми показуємо, що в пацієнтів із сепсисом вибірково підвищується експресія claudin-2 в епітелії тонкого кишечника.

Результати: Найразючіше те, що видалення claudin-2 різко підвищило виживання при сепсисі. Крім того, спричинені сепсисом зміни мікробіоти були менш патогенними у мишей з вимкненим геном claudin-2: виживання здорових мишей WT, яким ввели кишковий вміст, зібраний у мишей WT через 24 години після сепсису, було значно нижчим, ніж виживання здорових мишей WT, яким ввели кишковий вміст, зібраний у мишей з вимкненим геном claudin-2 через 24 години після сепсису. Отже, підвищення рівня claudin-2 і проникності порового шляху є ключовими проміжними ланками, що сприяють розвитку дисбіозу, пошкодженню кишечника, запаленню, неефективному контролю збудників і підвищеній смертності при сепсисі. Значний вплив видалення claudin-2 на перебіг смертельного каскаду, запущеного сепсисом, свідчить, що claudin-2 може бути перспективною терапевтичною мішенню для пацієнтів із сепсисом.

Мета дослідження: Підвищена проникність кишечника погіршує розвиток стеатогепатиту, асоційованого з метаболічною дисфункцією (MASH), але механізми цього процесу залишаються нез’ясованими. Автофагія важлива для підтримання нормальної проникності кишечника. У цьому дослідженні ми вивчали вплив кишкового транскрипційного фактора EB (TFEB), ключового регулятора автофагії, на проникність кишечника та перебіг MASH.

Результати: Експресію TFEB проаналізували у проксимальному відділі товстої кишки 45 людей із стеатотичною хворобою печінки, асоційованою з метаболічною дисфункцією, і 23 здорових осіб контрольної групи. Щоб виявити білки, які взаємодіють із TFEB, ми використали імунопреципітацію та мас-спектрометрію. Мишей зі специфічним для кишечника вимкненням Tfeb отримали шляхом схрещування мишей Tfebfl/fl з мишами Villin-Cre. Мишей годували раціоном із високим вмістом жирів і сахарози та оцінювали проникність кишечника й перебіг MASH. Рівень TFEB у кишечнику був знижений у пацієнтів із MASH і негативно корелював із проникністю кишечника та токсичним ураженням печінки. Дефіцит TFEB, специфічний для кишечника, підвищував проникність кишечника й погіршував тяжкість MASH, тоді як помірне надмірне утворення TFEB мало захисний ефект. Механізм полягає в тому, що E3-лігаза TRIP12 сприяє убіквітинуванню та деградації ядерного TFEB, пригнічуючи автофагічний потік. Це посилює порушення кишкового бар’єра, а згодом сприяє прогресуванню MASH.

Мета дослідження: Порушення функції кишкового бар’єра спричиняє ускладнення при запущеній хронічній хворобі печінки (ACLD). Конфокальна лазерна ендомікроскопія (CLE) дає змогу безпосередньо побачити просочування флуоресцеїну через епітелій під час ендоскопії. У цьому дослідженні оцінювали зв’язок між проникністю кишечника, визначеною за допомогою CLE, і тяжкістю захворювання при ACLD.

Результати: Просочування флуоресцеїну через епітелій у просвіт кишечника не спостерігалося у здорових осіб контрольної групи, але часто спостерігалося при ACLD і ставало частішим зі зростанням тяжкості захворювання (віденська когорта: компенсована стадія — перша декомпенсація — подальша декомпенсація: 24%, 57% і 71%, p=0.019). Методи 3-line і 3-compartment надійно відрізняли здорових осіб контрольної групи від пацієнтів із цирозом (співвідношення верхівки й основи 3-line: 0.42 ±0.12 проти 0.83 ±0.18 при ACLD, p=0.001) і мали найнижчу мінливість між оцінювачами. В обох когортах кількісні показники проникності — особливо співвідношення верхівки й основи епітелію 3-line та нахили 3-line (усі p<0.05) — зростали з підвищенням стадії за шкалою Child-Turcotte-Pugh і корелювали з HVPG (співвідношення верхівки й основи: r=0.575, p<0.001) та показниками функції печінки (наприклад, альбумін: r= -0.553, p<0.001). Порушення бар’єрної функції, виявлене за допомогою CLE, було пов’язане з вищою частотою LRE під час спостереження (регресія Кокса; співвідношення верхівки й основи: HR 10.6, 95% CI 1.71-66.0, p=0.011).

Мета дослідження: Первинне зараження вірусом Епштейна—Барр (EBV) часто спричиняє інфекційний мононуклеоз (IM), який нерідко супроводжується гострим гепатитом, хоча EBV безпосередньо не заражає клітини печінки. У наших попередніх дослідженнях із використанням мишачого γ-герпесвірусу 68 (MHV68), мишачої моделі EBV, було показано, що кишкові бактерії сприяють розвитку гепатиту, спричиненого інфекцією дихальних шляхів MHV68, хоча механізм цього процесу залишається нез’ясованим.

Результати: Щоб краще зрозуміти можливий механізм порушення кишкового бар’єра, ми також оцінили реакції циркулюючих цитокінів під час інфекції MHV68. Загалом ми виявили, що під час інфекції дихальних шляхів MHV68 порушується функція кишкового бар’єра, можливо, через системні реакції цитокінів, що призводить до тимчасового переходу кишкових бактерій у печінку. Імовірно, цей процес сприяє гепатиту, спричиненому MHV68, і додатково підтверджує, що вплив на кишкові бактерії може бути потенційною терапевтичною стратегією при гепатиті, пов’язаному з IM. (250/250 слів).