Nieszczelne jelita — modna diagnoza czy źródło wielu chorób?

Cel badania: Probiotyki odgrywają istotną rolę w leczeniu chorób immunologicznych i zapalnych poprzez poprawę funkcji bariery jelitowej; brakuje jednak kompleksowej oceny. Celem niniejszego badania było zbadanie wpływu probiotyków na barierę jelitową oraz powiązane z nią funkcje odpornościowe, stan zapalny i skład mikrobioty. Przeprowadzono przegląd systematyczny i metaanalizy.

Wyniki: Metaanaliza danych łącznie z 26 RCT (n = 1891) wykazała, że probiotyki istotnie poprawiały funkcję bariery jelitowej, mierzoną poziomami TER (MD, 5.27, 95% CI, 3.82 do 6.72, P < 0.00001), zonuliny w surowicy (SMD, -1.58, 95% CI, -2.49 do -0.66, P = 0.0007), endotoksyny (SMD, -3.20, 95% CI, -5.41 do -0.98, P = 0.005) oraz LPS (SMD, -0.47, 95% CI, -0.85 do -0.09, P = 0.02). Ponadto grupy otrzymujące probiotyki wykazywały większą skuteczność niż grupy kontrolne w obniżaniu stężenia czynników zapalnych, w tym CRP, TNF-α i IL-6. Probiotyki mogą również modulować strukturę mikrobioty jelitowej, zwiększając wzbogacenie w Bifidobacterium i Lactobacillus. Niniejsza praca wykazała, że probiotyki mogą poprawiać funkcję bariery jelitowej oraz łagodzić stan zapalny i dysbiozę mikrobiologiczną. Aby uzyskać bardziej jednoznaczne wnioski, konieczne są dalsze wysokiej jakości RCT.

Cel badania: Biorąc pod uwagę skalę i różnorodność przewlekłych chorób metabolicznych związanych ze zwiększoną przepuszczalnością jelit, pilnie potrzebne są odpowiednie strategie wzmacniania funkcji bariery jelitowej.

Wyniki: Analiza 24 badań (28 ES, n = 1603) wykazała istotne zmniejszenie poziomu lipopolisacharydów po spożyciu pro- i synbiotyków, przy dużej heterogeniczności i bardzo niskiej pewności dowodów (SMD (95 %CI) = -0.54 (-1.01, -0.07); I2 (%) = 94.4). Synteza 13 badań wykazała, że poziom zonuliny istotnie obniżył się po spożyciu pro- i synbiotyków, przy dużej heterogeniczności i umiarkowanej pewności dowodów (15 ES, n=778) (SMD (95 %CI) = -0.49 (-0.79, -0.18); I2 (%) = 74.9). Po suplementacji prebiotykami zaobserwowano istotne zmniejszenie poziomu lipopolisacharydów, przy dużej heterogeniczności stwierdzonej w danych obejmujących 16 RCT (n = 792; SMD (95 %CI) = -0.88 (-1.28, -0.47); P < 0.001; wysoka pewność dowodów; I2 (%) = 85.7; P-heterogeneity< 0.001). Ta metaanaliza wykazała obiecujące wyniki dotyczące skuteczności suplementów pro- i synbiotycznych oraz prebiotycznych w łagodzeniu „nieszczelnego jelita”.

Cel badania: Tylko u 20%-30% osób z zaburzeniem używania alkoholu (AUD) rozwija się alkoholowa choroba wątroby (ALD). Chociaż wiadomo, że endotoksemia pochodzenia jelitowego jest niezbędnym kofaktorem, zwiększona przepuszczalność jelit w ALD nie została w pełni wyjaśniona.

Wyniki: Pięciogodzinny stosunek laktulozy do mannitolu w moczu (odzwierciedlający głównie przepuszczalność jelita cienkiego) nie różnił się statystycznie między grupami HC, ALC, ALD i MASLD ( P = 0.40). Dobowa obecność sukralozy w moczu (odzwierciedlająca przepuszczalność całego jelita) była zwiększona w ALD ( F = 5.3, P < 0.01) i pozwalała odróżnić ALD od ALC; dobowy stosunek sukralozy do laktulozy (odzwierciedlający głównie przepuszczalność jelita grubego) odróżniał grupę ALD ( F = 10.2, P < 0.01) od grupy MASLD. Po próbie z aspiryną przepuszczalność jelit wzrosła we wszystkich grupach, a największy wzrost wystąpił w ALD.

Cel badania: Ekspresja nabłonkowa jelitowego białka połączeń ścisłych claudin-2, które tworzy międzykomórkowe kanały dla kationów i wody, jest precyzyjnie regulowana podczas rozwoju i w chorobie. Wykazujemy tutaj, że ekspresja claudin-2 w nabłonku jelita cienkiego jest wybiórczo zwiększona u pacjentów z sepsą.

Wyniki: Co najbardziej uderzające, usunięcie claudin-2 znacznie zwiększyło przeżywalność w sepsie. Ostatecznie zmiany mikrobiologiczne wywołane przez sepsę były mniej patogenne u myszy KO claudin-2, ponieważ przeżywalność zdrowych myszy WT, którym wstrzyknięto zawiesinę treści kątniczej pobraną od myszy WT 24 h po sepsie, była znacznie gorsza niż przeżywalność zdrowych myszy WT, którym wstrzyknięto zawiesinę treści kątniczej pobraną od myszy KO claudin-2 24 h po sepsie. Zwiększenie ekspresji claudin-2 i wzrost przepuszczalności szlaku porowego są zatem kluczowymi ogniwami pośredniczącymi, które przyczyniają się do rozwoju dysbiozy, uszkodzenia jelit, stanu zapalnego, nieskutecznej kontroli patogenów i zwiększonej śmiertelności w sepsie. Uderzający wpływ usunięcia claudin-2 na postęp śmiertelnej kaskady uruchamianej podczas sepsy sugeruje, że claudin-2 może być atrakcyjnym celem terapeutycznym u pacjentów z sepsą.

Cel badania: Zwiększona przepuszczalność jelit nasila rozwój stłuszczeniowego zapalenia wątroby związanego z dysfunkcją metaboliczną (MASH), ale leżące u jego podłoża mechanizmy pozostają niejasne. Autofagia jest ważna dla utrzymania prawidłowej przepuszczalności jelit. W niniejszym badaniu analizowaliśmy wpływ jelitowego czynnika transkrypcyjnego EB (TFEB), kluczowego regulatora autofagii, na przepuszczalność jelit i progresję MASH.

Wyniki: Ekspresję TFEB analizowano w proksymalnej części okrężnicy u 45 osób z metabolicznie uwarunkowaną stłuszczeniową chorobą wątroby oraz 23 zdrowych osób kontrolnych. Do identyfikacji białek oddziałujących z TFEB wykorzystaliśmy immunoprecypitację i spektrometrię mas. Myszy z nokautem Tfeb swoistym dla jelit uzyskano przez skrzyżowanie myszy Tfebfl/fl z myszami Villin-Cre. Myszy karmiono dietą wysokotłuszczową i wysokocukrozową, a następnie przeprowadzano badania oceniające przepuszczalność jelit i progresję MASH. Poziom TFEB w jelitach był obniżony u pacjentów z MASH i ujemnie korelował z przepuszczalnością jelit oraz toksycznością wątrobową. Niedobór TFEB swoisty dla jelit zwiększał przepuszczalność jelit i nasilał ciężkość MASH, natomiast umiarkowana nadekspresja TFEB działała ochronnie. Mechanistycznie ligaza E3 TRIP12 sprzyja ubikwitynacji i degradacji jądrowego TFEB, hamując w ten sposób przepływ autofagiczny, co nasila upośledzenie bariery jelitowej, a następnie sprzyja progresji MASH.

Cel badania: Dysfunkcja bariery jelitowej prowadzi do powikłań w zaawansowanej przewlekłej chorobie wątroby (ACLD). Konfokalna endomikroskopia laserowa (CLE) umożliwia bezpośrednią wizualizację przecieku fluoresceiny przez nabłonek podczas endoskopii. W badaniu oceniono związek między przepuszczalnością jelit ocenianą za pomocą CLE a ciężkością choroby w ACLD.

Wyniki: Przenikania fluoresceiny przez nabłonek do światła jelita nie obserwowano u zdrowych osób kontrolnych, ale występowało ono często w ACLD i nasilało się wraz z ciężkością choroby (kohorta wiedeńska: faza wyrównana vs. pierwsza dekompensacja vs. dalsza dekompensacja: 24%, 57% i 71%, p=0.019). Metody 3-line i 3-compartment wiarygodnie odróżniały zdrowe osoby kontrolne od osób z marskością (stosunek wierzchołka do podstawy 3-line: 0.42 ±0.12 vs. ACLD 0.83 ±0.18, p=0.001) i wykazywały najmniejszą zmienność między obserwatorami. W obu kohortach ilościowe miary przepuszczalności — zwłaszcza nabłonkowy stosunek wierzchołka do podstawy 3-line oraz nachylenia 3-line (wszystkie p<0.05) — wzrastały wraz ze stopniami Childa-Turcotte'a-Pugha i korelowały z HVPG (stosunek wierzchołka do podstawy: r=0.575, p<0.001) oraz parametrami czynności wątroby (np. albumina: r= -0.553, p<0.001). Dysfunkcja bariery oceniana metodą CLE wiązała się z większą częstością LRE podczas obserwacji (regresja Coxa; stosunek wierzchołka do podstawy: HR 10.6, 95% CI 1.71-66.0, p=0.011).

Cel badania: Pierwotne zakażenie wirusem Epsteina-Barr (EBV) często wywołuje mononukleozę zakaźną (IM), której często towarzyszy ostre zapalenie wątroby, mimo braku bezpośredniego zakażenia hepatocytów przez EBV. Nasze wcześniejsze badania z użyciem mysiego γ-herpeswirusa 68 (MHV68), mysiego modelu EBV, wykazały, że bakterie jelitowe przyczyniają się do zapalenia wątroby wywołanego zakażeniem dróg oddechowych MHV68, chociaż leżący u jego podłoża mechanizm pozostaje niejasny.

Wyniki: Aby uzyskać wgląd w możliwy mechanizm leżący u podłoża dysfunkcji bariery jelitowej, oceniliśmy również odpowiedzi krążących cytokin podczas zakażenia MHV68. Łącznie stwierdziliśmy dysfunkcję bariery jelitowej po zakażeniu dróg oddechowych MHV68, prawdopodobnie za pośrednictwem ogólnoustrojowych odpowiedzi cytokinowych, skutkującą przejściową translokacją bakterii jelitowych do wątroby. Proces ten prawdopodobnie przyczynia się do zapalenia wątroby wywołanego przez MHV68 i dodatkowo potwierdza, że ukierunkowanie terapii na bakterie jelitowe stanowi potencjalną strategię leczenia zapalenia wątroby związanego z IM. (250/250 słów).