Intestino permeabile: diagnosi di moda o fonte di molte malattie?

Obiettivo dello studio: I probiotici svolgono un ruolo fondamentale nel trattamento delle malattie immunitarie e infiammatorie, migliorando la funzione della barriera intestinale; tuttavia, manca una valutazione complessiva. Il presente studio si proponeva di esaminare l’impatto dei probiotici sulla barriera intestinale e sulle relative funzioni immunitarie, sull’infiammazione e sulla composizione del microbiota. Sono state condotte una revisione sistematica e metanalisi.

Risultati: La metanalisi dei dati di 26 RCT (n = 1891) ha indicato che i probiotici miglioravano significativamente la funzione della barriera intestinale, misurata dai livelli di TER (MD, 5.27, IC 95%, da 3.82 a 6.72, P < 0.00001), zonulina sierica (SMD, -1.58, IC 95%, da -2.49 a -0.66, P = 0.0007), endotossine (SMD, -3.20, IC 95%, da -5.41 a -0.98, P = 0.005) e LPS (SMD, -0.47, IC 95%, da -0.85 a -0.09, P = 0.02). Inoltre, i gruppi che assumevano probiotici hanno mostrato risultati migliori rispetto ai gruppi di controllo nel ridurre i fattori infiammatori, tra cui CRP, TNF-α e IL-6. I probiotici possono anche modificare la struttura del microbiota intestinale favorendo l’aumento di Bifidobacterium e Lactobacillus. Il presente lavoro ha mostrato che i probiotici possono migliorare la funzione della barriera intestinale e alleviare l’infiammazione e la disbiosi microbica. Sono necessari ulteriori RCT di alta qualità per giungere a conclusioni più definitive.

Obiettivo dello studio: Considerata l’entità e la varietà delle malattie metaboliche croniche associate a un aumento della permeabilità intestinale, c’è urgente bisogno di strategie adeguate per rafforzare la funzione della barriera intestinale.

Risultati: L’analisi di 24 studi (28 ES, n = 1603) ha rilevato una significativa riduzione dei livelli di lipopolisaccaridi dopo l’assunzione di probiotici e sinbiotici, con elevata eterogeneità e prove di certezza molto bassa (SMD (IC 95%) = -0.54 (-1.01, -0.07); I2 (%) = 94.4). La sintesi di 13 studi ha mostrato che i livelli di zonulina diminuivano significativamente dopo l’assunzione di probiotici e sinbiotici, con elevata eterogeneità e prove di certezza moderata (15 ES, n=778) (SMD (IC 95%) = -0.49 (-0.79, -0.18); I2 (%) = 74.9). Dopo l’integrazione di prebiotici è stata osservata una significativa riduzione dei livelli di lipopolisaccaridi, con elevata eterogeneità nei dati di 16 RCT (n = 792; SMD (IC 95%) = -0.88 (-1.28, -0.47); P < 0.001; prove di alta certezza; I2 (%) = 85.7; P-eterogeneità < 0.001). Questa metanalisi ha evidenziato risultati promettenti sull’efficacia degli integratori probiotici, sinbiotici e prebiotici nell’alleviare l’«intestino permeabile».

Obiettivo dello studio: Solo il 20%-30% delle persone con disturbo da uso di alcol (AUD) sviluppa una malattia epatica alcolica (ALD). Sebbene si ritenga che l’endotossiemia di origine intestinale sia un cofattore necessario, l’aumento della permeabilità intestinale nell’ALD non è ancora del tutto compreso.

Risultati: Il rapporto urinario lattulosio/mannitolo a cinque ore (che rappresenta principalmente la permeabilità dell’intestino tenue) non era statisticamente diverso nei gruppi HC, ALC, ALD e MASLD (P = 0.40). Il sucralosio urinario a 24 ore (che rappresenta la permeabilità dell’intero intestino) era aumentato nell’ALD (F = 5.3, P < 0.01) e distingueva ALD da ALC; il rapporto sucralosio/lattulosio a 24 ore (che rappresenta principalmente la permeabilità del colon) distingueva il gruppo ALD (F = 10.2, P < 0.01) dal gruppo MASLD. Dopo la somministrazione di aspirina, la permeabilità intestinale è aumentata in tutti i gruppi e l’aumento maggiore si è verificato nel gruppo ALD.

Obiettivo dello studio: L’espressione intestinale della proteina delle giunzioni strette claudina-2, che forma canali paracellulari per cationi e acqua, è regolata con precisione durante lo sviluppo e nelle malattie. In questo studio mostriamo che l’espressione della claudina-2 nell’epitelio dell’intestino tenue aumenta selettivamente nei pazienti settici.

Risultati: L’aspetto più sorprendente è che l’eliminazione della claudina-2 ha aumentato notevolmente la sopravvivenza in caso di sepsi. Infine, nei topi KO per claudina-2 i cambiamenti microbici indotti dalla sepsi erano meno patogeni: la sopravvivenza dei topi WT sani a cui era stata iniettata una sospensione cecale prelevata da topi WT 24 ore dopo la sepsi era molto inferiore a quella dei topi WT sani a cui era stata iniettata una sospensione cecale prelevata da topi KO per claudina-2 24 ore dopo la sepsi. L’aumento della claudina-2 e della permeabilità attraverso i pori sono quindi passaggi intermedi fondamentali che contribuiscono allo sviluppo di disbiosi, danni intestinali, infiammazione, inefficace controllo dei patogeni e aumento della mortalità nella sepsi. Il notevole impatto dell’eliminazione della claudina-2 sulla progressione della cascata letale attivata durante la sepsi suggerisce che la claudina-2 potrebbe essere un interessante bersaglio terapeutico nei pazienti settici.

Obiettivo dello studio: L’aumento della permeabilità intestinale aggrava lo sviluppo della steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), ma i meccanismi sottostanti non sono chiari. L’autofagia è importante per mantenere normale la permeabilità intestinale. In questo studio abbiamo esaminato l’impatto del fattore di trascrizione intestinale EB (TFEB), un regolatore chiave dell’autofagia, sulla permeabilità intestinale e sulla progressione della MASH.

Risultati: L’espressione di TFEB è stata analizzata nel colon prossimale di 45 persone con malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica e di 23 controlli sani. Abbiamo utilizzato l’immunoprecipitazione-spettrometria di massa per identificare le proteine che interagiscono con TFEB. Abbiamo generato topi knockout per Tfeb specifici dell’intestino incrociando topi Tfebfl/fl con topi Villin-Cre. I topi sono stati alimentati con una dieta ricca di grassi e saccarosio e sono stati esaminati per valutare la permeabilità intestinale e la progressione della MASH. I livelli intestinali di TFEB erano ridotti nei pazienti con MASH ed erano correlati negativamente con la permeabilità intestinale e la tossicità epatica. La carenza di TFEB specifica dell’intestino aumentava la permeabilità intestinale e aggravava la MASH, mentre una sovraespressione moderata di TFEB aveva effetti protettivi. A livello dei meccanismi, la ligasi E3 TRIP12 promuove l’ubiquitinazione e la degradazione della TFEB nucleare, inibendo così il flusso autofagico e aggravando la compromissione della barriera intestinale, con conseguente progressione della MASH.

Obiettivo dello studio: La disfunzione della barriera intestinale provoca complicanze nella malattia epatica cronica avanzata (ACLD). La microscopia confocale laser endomicroscopica (CLE) permette di osservare direttamente, durante l’endoscopia, la fuoriuscita di fluoresceina attraverso l’epitelio. Questo studio ha valutato il legame tra la permeabilità intestinale misurata con CLE e la gravità della malattia nell’ACLD.

Risultati: Il passaggio transepiteliale della fluoresceina nel lume intestinale era assente nei controlli sani, ma frequente nell’ACLD e aumentava con la gravità della malattia (coorte di Vienna: compensata vs. primo scompenso vs. ulteriore scompenso: 24%, 57% e 71%, p=0.019). I metodi delle 3 linee e dei 3 compartimenti distinguevano in modo affidabile i controlli sani dalla cirrosi (rapporto apice/base delle 3 linee: 0.42 ±0.12 vs. ACLD 0.83 ±0.18, p=0.001) e presentavano la minore variabilità tra osservatori. In entrambe le coorti, le misure quantitative di permeabilità, in particolare il rapporto apice/base epiteliale delle 3 linee e le pendenze delle 3 linee (tutte p<0.05), aumentavano con gli stadi Child-Turcotte-Pugh e correlavano con l’HVPG (rapporto apice/base: r=0.575, p<0.001) e con i parametri di funzionalità epatica (per esempio, albumina: r= -0.553, p<0.001). La disfunzione della barriera misurata con CLE era associata a una maggiore incidenza di LRE durante il follow-up (regressione di Cox; rapporto apice/base: HR 10.6, IC 95% 1.71-66.0, p=0.011).

Obiettivo dello studio: L’infezione primaria da virus di Epstein-Barr (EBV) causa spesso la mononucleosi infettiva (IM), frequentemente accompagnata da epatite acuta, anche se l’EBV non infetta direttamente gli epatociti. I nostri studi precedenti sul γ-herpesvirus murino 68 (MHV68), un modello murino dell’EBV, hanno dimostrato che i batteri intestinali contribuiscono all’epatite indotta dall’infezione delle vie respiratorie da MHV68, sebbene il meccanismo sottostante non sia ancora chiaro.

Risultati: Per approfondire un possibile meccanismo alla base della disfunzione della barriera intestinale, abbiamo valutato anche le risposte delle citochine circolanti durante l’infezione da MHV68. Nel complesso, abbiamo rilevato una disfunzione della barriera intestinale in seguito all’infezione delle vie respiratorie da MHV68, forse mediata dalle risposte sistemiche delle citochine e seguita da una transitoria traslocazione dei batteri intestinali nel fegato. Questo processo probabilmente contribuisce all’epatite indotta da MHV68 e rafforza ulteriormente l’idea che intervenire sui batteri intestinali sia una potenziale strategia terapeutica per l’epatite associata all’IM. (250/250 parole).