肠漏——时髦的诊断，还是多种疾病的根源？

研究目的: 益生菌通过改善肠道屏障功能，在治疗免疫性疾病和炎症性疾病方面发挥重要作用；然而，目前尚缺乏全面评估。本研究旨在探讨益生菌对肠道屏障以及相关免疫功能、炎症和微生物群组成的影响。研究人员进行了系统综述和荟萃分析。

结果: 对共 26 项随机对照试验（n = 1891）的数据进行荟萃分析后发现，益生菌显著改善了通过以下指标测量的肠道屏障功能：TER 水平（MD，5.27；95% CI，3.82 至 6.72；P < 0.00001）、血清连蛋白水平（SMD，-1.58；95% CI，-2.49 至 -0.66；P = 0.0007）、内毒素水平（SMD，-3.20；95% CI，-5.41 至 -0.98；P = 0.005）和 LPS 水平（SMD，-0.47；95% CI，-0.85 至 -0.09；P = 0.02）。此外，与对照组相比，益生菌组在降低 CRP、TNF-α 和 IL-6 等炎症因子方面效果更好。益生菌还可促进双歧杆菌和乳酸杆菌的增殖，从而调节肠道微生物群结构。本研究发现，益生菌可以改善肠道屏障功能，并减轻炎症和微生物失衡。还需要开展更多高质量的随机对照试验，才能得出更确切的结论。

研究目的: 考虑到肠道通透性升高与多种慢性代谢性疾病有关，且这些疾病的规模和种类繁多，迫切需要采取适当策略来增强肠道屏障功能。

结果: 对 24 项试验（28 个效应量，n = 1603）的分析显示，摄入益生菌和合生元后，脂多糖水平显著降低，但研究间异质性较高，证据确定性很低（SMD（95% CI）= -0.54（-1.01，-0.07）；I2（%）= 94.4）。对 13 项试验的汇总显示，摄入益生菌和合生元后，连蛋白水平显著降低；研究间异质性较高，证据确定性中等（15 个效应量，n=778）（SMD（95% CI）= -0.49（-0.79，-0.18）；I2（%）= 74.9）。补充益生元后，脂多糖水平也显著降低；纳入 16 项随机对照试验的数据存在较高异质性（n = 792；SMD（95% CI）= -0.88（-1.28，-0.47）；P < 0.001；证据确定性高；I2（%）= 85.7；异质性检验 P < 0.001）。这项荟萃分析显示，益生菌、合生元和益生元补充剂在缓解“肠漏”方面有令人鼓舞的结果。

研究目的: 只有 20%-30% 的酒精使用障碍（AUD）患者会发展为酒精性肝病（ALD）。虽然已知肠源性内毒素血症是一个必要的共同因素，但 ALD 中肠道通透性升高的情况尚未完全明了。

结果: 5 小时尿乳果糖/甘露醇比值（主要反映小肠通透性）在 HC、ALC、ALD 和 MASLD 组之间没有统计学差异（P = 0.40）。24 小时尿三氯蔗糖（反映全肠道通透性）在 ALD 组升高（F = 5.3，P < 0.01），且能区分 ALD 和 ALC；24 小时尿三氯蔗糖/乳果糖比值（主要反映结肠通透性）能将 ALD 组（F = 10.2，P < 0.01）与 MASLD 组区分开来。阿司匹林激发后，所有组的肠道通透性均升高，且 ALD 组升幅最大。

研究目的: 肠上皮中的紧密连接蛋白 claudin-2 能形成细胞旁阳离子和水通道，其表达在发育过程中和疾病状态下受到精确调控。本研究显示，脓毒症患者小肠上皮中的 claudin-2 表达选择性升高。

结果: 最显著的是，敲除 claudin-2 大幅提高了脓毒症中的存活率。最后，脓毒症引起的微生物变化在 claudin-2 敲除小鼠中致病性较低：健康野生型（WT）小鼠注射脓毒症 24 小时后从 WT 小鼠采集的盲肠内容物，其存活率远低于注射从 claudin-2 敲除小鼠采集的盲肠内容物的小鼠。因此，claudin-2 上调和孔道通路通透性升高，是导致菌群失衡、肠道损伤、炎症、病原体清除不力和死亡率上升的重要中间环节。敲除 claudin-2 对脓毒症期间致命级联反应进程的显著影响表明，claudin-2 可能是脓毒症患者一个有吸引力的治疗靶点。

研究目的: 肠道通透性升高会加重代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），但其背后的机制尚不清楚。自噬对维持正常的肠道通透性很重要。本研究考察了肠道转录因子 EB（TFEB）——一种自噬的关键调节因子——对肠道通透性和 MASH 进展的影响。

结果: 研究人员分析了 45 名代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者和 23 名健康对照者近端结肠中的 TFEB 表达，并使用免疫沉淀-质谱法鉴定与 TFEB 相互作用的蛋白质。研究人员将 Tfebfl/fl 小鼠与 Villin-Cre 小鼠杂交，培育出肠道特异性 Tfeb 敲除小鼠。小鼠喂食高脂、高蔗糖饮食，并接受肠道通透性和 MASH 进展评估。MASH 患者的肠道 TFEB 水平较低，并且与肠道通透性和肝毒性呈负相关。肠道特异性 TFEB 缺乏会增加肠道通透性并加重 MASH，而适度过表达 TFEB 则有保护作用。从机制上看，E3 连接酶 TRIP12 会促进核内 TFEB 的泛素化和降解，从而抑制自噬通量，加重肠道屏障受损，继而促进 MASH 进展。

研究目的: 肠道屏障功能障碍会导致晚期慢性肝病（ACLD）的并发症。共聚焦激光显微内镜（CLE）可在内镜检查期间直接观察荧光素穿过上皮渗漏。本研究评估了 CLE 测得的肠道通透性与 ACLD 严重程度之间的联系。

结果: 健康对照者没有出现荧光素穿过上皮进入肠腔的现象，而 ACLD 患者中这种现象很常见，并且随病情加重而增多（维也纳队列：代偿期、首次失代偿期和进一步失代偿期分别为 24%、57% 和 71%，p=0.019）。3 线法和 3 区室法能可靠地区分健康对照者和肝硬化患者（3 线法顶端/基底比值：0.42 ±0.12；ACLD：0.83 ±0.18，p=0.001），且观察者间差异最小。在两个队列中，定量通透性指标——尤其是上皮 3 线法顶端/基底比值和 3 线斜率（均 p<0.05）——均随 Child-Turcotte-Pugh 分期升高，并与 HVPG（顶端/基底比值：r=0.575，p<0.001）及肝功能指标（例如白蛋白：r= -0.553，p<0.001）相关。CLE 检出的屏障功能障碍与随访期间较高的 LRE 发生率有关（Cox 回归；顶端/基底比值：HR 10.6，95% CI 1.71-66.0，p=0.011）。

研究目的: 首次感染 Epstein-Barr 病毒（EBV）常会引起传染性单核细胞增多症（IM），并且往往伴有急性肝炎，尽管 EBV 并未直接感染肝细胞。我们此前使用小鼠 γ 疱疹病毒 68（MHV68）这一 EBV 小鼠模型进行的研究发现，肠道细菌会参与 MHV68 气道感染引起的肝炎，但背后的机制尚不清楚。

结果: 为了解肠道屏障功能障碍可能涉及的机制，我们还评估了 MHV68 感染期间的循环细胞因子反应。总体而言，我们发现 MHV68 气道感染会导致肠道屏障功能障碍，这可能是由全身性细胞因子反应引起的，并导致肠道细菌短暂转移到肝脏。这一过程可能会促成 MHV68 引起的肝炎，也进一步支持将肠道细菌作为治疗 IM 相关肝炎的潜在靶点。（250/250 字）