Intestino permeável — diagnóstico da moda ou origem de muitas doenças?

Objetivo do estudo: Os probióticos têm um papel importante no tratamento de doenças imunológicas e inflamatórias por melhorarem a função da barreira intestinal; no entanto, falta uma avaliação abrangente. Este estudo teve como objetivo investigar o impacto dos probióticos sobre a barreira intestinal e as funções imunológicas relacionadas, a inflamação e a composição da microbiota. Foram realizadas uma revisão sistemática e metanálises.

Resultados: A metanálise dos dados de 26 ensaios clínicos randomizados (n = 1891) indicou que os probióticos melhoraram significativamente a função da barreira intestinal, medida pelos níveis de TER (diferença média [DM], 5,27; IC de 95%, 3,82 a 6,72; P < 0,00001), zonulina sérica (diferença média padronizada [DMP], -1,58; IC de 95%, -2,49 a -0,66; P = 0,0007), endotoxina (DMP, -3,20; IC de 95%, -5,41 a -0,98; P = 0,005) e LPS (DMP, -0,47; IC de 95%, -0,85 a -0,09; P = 0,02). Além disso, os grupos que receberam probióticos apresentaram melhores resultados do que os grupos de controle na redução de fatores inflamatórios, incluindo PCR, TNF-α e IL-6. Os probióticos também podem modular a composição da microbiota intestinal, aumentando a abundância de Bifidobacterium e Lactobacillus. Este estudo mostrou que os probióticos podem melhorar a função da barreira intestinal e aliviar a inflamação e o desequilíbrio microbiano. São necessários ensaios clínicos randomizados de maior qualidade para chegar a uma conclusão mais definitiva.

Objetivo do estudo: Considerando a magnitude e a variedade das doenças metabólicas crônicas associadas ao aumento da permeabilidade intestinal, são necessárias com urgência estratégias adequadas para reforçar a função da barreira intestinal.

Resultados: A análise de 24 estudos (28 tamanhos de efeito, n = 1603) revelou uma redução significativa dos níveis de lipopolissacarídeos após o consumo de probióticos e simbióticos, com alta heterogeneidade e evidência de certeza muito baixa (DMP [IC de 95%] = -0,54 (-1,01, -0,07); I² (%) = 94,4). A síntese de 13 estudos mostrou que os níveis de zonulina diminuíram significativamente após o consumo de probióticos e simbióticos, com alta heterogeneidade e evidência de certeza moderada (15 tamanhos de efeito, n = 778) (DMP [IC de 95%] = -0,49 (-0,79, -0,18); I² (%) = 74,9). Após a suplementação com prebióticos, observou-se uma redução significativa dos níveis de lipopolissacarídeos, com alta heterogeneidade nos dados de 16 ensaios clínicos randomizados (n = 792; DMP [IC de 95%] = -0,88 (-1,28, -0,47); P < 0,001; evidência de alta certeza; I² (%) = 85,7; P de heterogeneidade < 0,001). Esta metanálise revelou resultados promissores quanto à eficácia de suplementos probióticos, simbióticos e prebióticos no alívio do “intestino permeável”.

Objetivo do estudo: Apenas 20%-30% das pessoas com transtorno por uso de álcool (AUD) desenvolvem doença hepática alcoólica (ALD). Embora se saiba que o desenvolvimento de endotoxemia de origem intestinal é um cofator necessário, o aumento da permeabilidade intestinal na ALD ainda não é totalmente compreendido.

Resultados: A proporção urinária de lactulose/manitol em cinco horas (que representa principalmente a permeabilidade do intestino delgado) não apresentou diferença estatisticamente significativa entre os grupos HC, ALC, ALD e MASLD (P = 0,40). A sucralose urinária em 24 horas (que representa a permeabilidade de todo o intestino) estava elevada no grupo ALD (F = 5,3; P < 0,01) e diferenciou ALD de ALC; a proporção sucralose/lactulose em 24 horas (que representa principalmente a permeabilidade do cólon) diferenciou o grupo ALD (F = 10,2; P < 0,01) do grupo MASLD. Após a administração de aspirina, a permeabilidade intestinal aumentou em todos os grupos, e o grupo ALD apresentou o maior aumento.

Objetivo do estudo: A expressão intestinal da proteína de junção estreita claudina-2, que forma canais paracelulares para cátions e água, é regulada com precisão durante o desenvolvimento e nas doenças. Neste estudo, mostramos que a expressão de claudina-2 no epitélio do intestino delgado é seletivamente elevada em pacientes com sepse.

Resultados: O mais impressionante é que a remoção da claudina-2 aumentou muito a sobrevida na sepse. Por fim, as alterações microbianas provocadas pela sepse foram menos patogênicas em camundongos KO para claudina-2, pois a sobrevida de camundongos WT saudáveis que receberam uma suspensão de conteúdo cecal coletado de camundongos WT 24 horas após a sepse foi muito pior do que a de camundongos WT saudáveis que receberam uma suspensão de conteúdo cecal coletado de camundongos KO para claudina-2 24 horas após a sepse. Portanto, o aumento da claudina-2 e da permeabilidade pela via dos poros são intermediários fundamentais que contribuem para o desenvolvimento de disbiose, danos intestinais, inflamação, controle ineficaz de patógenos e maior mortalidade na sepse. O efeito marcante da remoção da claudina-2 sobre a progressão da cascata letal ativada durante a sepse sugere que a claudina-2 pode ser um alvo terapêutico promissor em pacientes com sepse.

Objetivo do estudo: O aumento da permeabilidade intestinal agrava o desenvolvimento da esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH), mas os mecanismos subjacentes ainda não estão claros. A autofagia é importante para manter a permeabilidade intestinal normal. Neste estudo, investigamos o impacto do fator de transcrição EB (TFEB) intestinal, um regulador importante da autofagia, sobre a permeabilidade intestinal e a progressão da MASH.

Resultados: A expressão de TFEB foi analisada no cólon proximal de 45 pessoas com doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica e de 23 controles saudáveis. Usamos imunoprecipitação e espectrometria de massa para identificar proteínas que interagem com TFEB. Foram gerados camundongos com knockout de Tfeb específico do intestino por meio do cruzamento de camundongos Tfebfl/fl com camundongos Villin-Cre. Os camundongos receberam uma dieta rica em gordura e sacarose, e foram feitas avaliações da permeabilidade intestinal e da progressão da MASH. Os níveis intestinais de TFEB estavam reduzidos em pacientes com MASH e apresentavam correlação negativa com a permeabilidade intestinal e a toxicidade hepática. A deficiência de TFEB específica do intestino aumentou a permeabilidade intestinal e agravou a gravidade da MASH, enquanto a superexpressão moderada de TFEB teve efeito protetor. Em termos de mecanismo, a ligase E3 TRIP12 promove a ubiquitinação e a degradação do TFEB nuclear, inibindo assim o fluxo autofágico, agravando o comprometimento da barreira intestinal e, consequentemente, promovendo a progressão da MASH.

Objetivo do estudo: A disfunção da barreira intestinal provoca complicações na doença hepática crônica avançada (ACLD). A endomicroscopia confocal a laser (CLE) permite visualizar diretamente o extravasamento transepitelial de fluoresceína durante a endoscopia. Este estudo avaliou a relação entre a permeabilidade intestinal medida por CLE e a gravidade da doença na ACLD.

Resultados: A passagem transepitelial de fluoresceína para o lúmen intestinal não foi observada nos controles saudáveis, mas foi frequente na ACLD e aumentou com a gravidade da doença (coorte de Viena: compensada versus primeira descompensação versus descompensação adicional: 24%, 57% e 71%; p = 0,019). Os métodos de três linhas e três compartimentos distinguiram de forma confiável os controles saudáveis da cirrose (razão ápice/base das três linhas: 0,42 ± 0,12 versus ACLD: 0,83 ± 0,18; p = 0,001) e apresentaram a menor variabilidade entre observadores. Nas duas coortes, as medidas quantitativas de permeabilidade — especialmente a razão ápice/base epitelial das três linhas e as inclinações das três linhas (todas p < 0,05) — aumentaram conforme os estágios de Child-Turcotte-Pugh e se correlacionaram com o HVPG (razão ápice/base: r = 0,575; p < 0,001) e com parâmetros da função hepática (por exemplo, albumina: r = -0,553; p < 0,001). A disfunção da barreira observada por CLE esteve associada a maior incidência de LRE durante o acompanhamento (regressão de Cox; razão ápice/base: HR 10,6; IC de 95%, 1,71-66,0; p = 0,011).

Objetivo do estudo: A infecção primária pelo vírus Epstein-Barr (EBV) frequentemente causa mononucleose infecciosa (IM), muitas vezes acompanhada de hepatite aguda, embora não haja infecção direta dos hepatócitos pelo EBV. Nossos estudos anteriores, que usaram o herpesvírus murino 68 (MHV68), um modelo murino do EBV, demonstraram que as bactérias intestinais contribuem para a hepatite causada pela infecção das vias respiratórias por MHV68, embora o mecanismo subjacente ainda não esteja claro.

Resultados: Para compreender melhor um possível mecanismo subjacente à disfunção da barreira intestinal, também avaliamos as respostas de citocinas circulantes durante a infecção por MHV68. Em conjunto, observamos disfunção da barreira intestinal após a infecção das vias respiratórias por MHV68, possivelmente causada por respostas sistêmicas de citocinas e resultando na passagem temporária de bactérias intestinais para o fígado. É provável que esse processo contribua para a hepatite provocada por MHV68 e reforça ainda mais que o direcionamento das bactérias intestinais representa uma possível estratégia terapêutica para a hepatite associada à IM. (250/250 palavras).