Негерметичный кишечник — модный диагноз или источник многих заболеваний?

Цель исследования: Пробиотики играют важную роль в лечении иммунных и воспалительных заболеваний, улучшая функцию кишечного барьера; однако комплексная оценка этого эффекта отсутствует. Целью настоящего исследования было изучить влияние пробиотиков на кишечный барьер, а также связанные с ним иммунную функцию, воспаление и состав микробиоты. Был проведён систематический обзор и метаанализ.

Результаты: Метаанализ данных в общей сложности 26 рандомизированных контролируемых исследований (n = 1891) показал, что пробиотики значительно улучшали функцию кишечного барьера, оцениваемую по уровням TER (MD, 5.27, 95% CI, от 3.82 до 6.72, P < 0.00001), сывороточного зонулина (SMD, -1.58, 95% CI, от -2.49 до -0.66, P = 0.0007), эндотоксина (SMD, -3.20, 95% CI, от -5.41 до -0.98, P = 0.005) и LPS (SMD, -0.47, 95% CI, от -0.85 до -0.09, P = 0.02). Кроме того, пробиотики эффективнее контрольных средств снижали уровень воспалительных факторов, включая CRP, TNF-α и IL-6. Пробиотики также могут менять состав кишечной микробиоты, способствуя увеличению количества Bifidobacterium и Lactobacillus. Эта работа показала, что пробиотики могут улучшать функцию кишечного барьера, уменьшать воспаление и дисбиоз. Для более определённых выводов необходимы дополнительные высококачественные рандомизированные контролируемые исследования.

Цель исследования: Учитывая масштабы и разнообразие хронических метаболических заболеваний, связанных с повышенной проницаемостью кишечника, необходимы срочные меры для укрепления кишечного барьера.

Результаты: Анализ 24 исследований (28 ES, n = 1603) выявил значительное снижение уровня липополисахаридов после приёма про- и синбиотиков; при этом неоднородность результатов была высокой, а достоверность доказательств — очень низкой (SMD (95 %CI) = -0.54 (-1.01, -0.07); I2 (%) = 94.4). Обобщение результатов 13 исследований показало, что после приёма про- и синбиотиков уровень зонулина значительно снизился; неоднородность результатов была высокой, а достоверность доказательств — умеренной (15 ES, n=778) (SMD (95 %CI) = -0.49 (-0.79, -0.18); I2 (%) = 74.9). После приёма пребиотиков наблюдалось значительное снижение уровня липополисахаридов; по данным 16 рандомизированных контролируемых исследований (n = 792) была выявлена высокая неоднородность результатов (SMD (95 %CI) = -0.88 (-1.28, -0.47); P < 0.001; высокая достоверность доказательств; I2 (%) = 85.7; P-heterogeneity< 0.001). Этот метаанализ выявил обнадёживающие результаты относительно эффективности добавок с про- и синбиотиками, а также пребиотиками для уменьшения проявлений «дырявого кишечника».

Цель исследования: Алкогольная болезнь печени (ALD) развивается только у 20%-30% людей с расстройством, связанным с употреблением алкоголя (AUD). Хотя известно, что эндотоксемия, связанная с кишечником, является необходимым сопутствующим фактором, повышенная проницаемость кишечника при ALD изучена не полностью.

Результаты: Соотношение лактулоза/маннитол в моче за пять часов (в основном отражающее проницаемость тонкого кишечника) статистически не различалось между группами HC, ALC, ALD и MASLD (P = 0.40). Уровень сукралозы в моче за 24 часа (отражающий проницаемость всего кишечника) был повышен при ALD (F = 5.3, P < 0.01) и позволял отличить ALD от ALC; соотношение сукралоза/лактулоза за 24 часа (в основном отражающее проницаемость толстой кишки) позволяло отличить группу ALD (F = 10.2, P < 0.01) от группы MASLD. После приёма аспирина проницаемость кишечника увеличилась во всех группах, причём наибольшее увеличение наблюдалось при ALD.

Цель исследования: Экспрессия в кишечном эпителии белка плотных контактов claudin-2, который формирует межклеточные каналы для катионов и воды, точно регулируется в процессе развития и при заболеваниях. Здесь мы показываем, что экспрессия claudin-2 в эпителии тонкого кишечника избирательно повышена у пациентов с сепсисом.

Результаты: Особенно примечательно, что удаление claudin-2 значительно повышало выживаемость при сепсисе. Наконец, вызванные сепсисом изменения микробиоты были менее патогенными у мышей с нокаутом claudin-2: выживаемость здоровых мышей дикого типа (WT), которым вводили содержимое слепой кишки, взятое у мышей WT через 24 часа после сепсиса, была намного ниже, чем у здоровых мышей WT, которым вводили содержимое слепой кишки, взятое через 24 часа после сепсиса у мышей с нокаутом claudin-2. Таким образом, повышение экспрессии claudin-2 и увеличение проницаемости порового пути являются важными промежуточными факторами, способствующими развитию дисбиоза, повреждению кишечника, воспалению, неэффективному контролю патогенов и повышенной смертности при сепсисе. Заметное влияние удаления claudin-2 на развитие смертельного каскада, запускаемого при сепсисе, указывает на то, что claudin-2 может стать перспективной терапевтической мишенью у пациентов с сепсисом.

Цель исследования: Повышенная проницаемость кишечника усугубляет развитие стеатогепатита, ассоциированного с метаболической дисфункцией (MASH), но лежащие в его основе механизмы остаются неясными. Аутофагия важна для поддержания нормальной проницаемости кишечника. Здесь мы изучили влияние кишечного транскрипционного фактора EB (TFEB), ключевого регулятора аутофагии, на проницаемость кишечника и развитие MASH.

Результаты: Экспрессию TFEB исследовали в проксимальном отделе толстой кишки у 45 человек с метаболически ассоциированной стеатотической болезнью печени и 23 здоровых участников контрольной группы. Для выявления взаимодействующих с TFEB белков использовали иммунопреципитацию и масс-спектрометрию. Мышей с кишечник-специфическим нокаутом Tfeb получили, скрестив мышей Tfebfl/fl с мышами Villin-Cre. Мышей кормили рационом с высоким содержанием жиров и сахарозы, после чего оценивали проницаемость кишечника и развитие MASH. У пациентов с MASH уровень TFEB в кишечнике был снижен и имел обратную корреляцию с проницаемостью кишечника и токсическим поражением печени. Дефицит TFEB, ограниченный кишечником, повышал проницаемость кишечника и усугублял тяжесть MASH, тогда как умеренное повышение экспрессии TFEB оказывало защитное действие. С точки зрения механизма, E3-лигаза TRIP12 способствует убиквитинированию и деградации ядерного TFEB, подавляя тем самым аутофагический поток, усугубляя нарушение кишечного барьера и впоследствии способствуя развитию MASH.

Цель исследования: Нарушение функции кишечного барьера приводит к осложнениям при хроническом заболевании печени на поздней стадии (ACLD). Конфокальная лазерная эндомикроскопия (CLE) позволяет непосредственно наблюдать просачивание флуоресцеина через эпителий во время эндоскопии. В этом исследовании оценивалась связь между проницаемостью кишечника, определённой с помощью CLE, и тяжестью заболевания при ACLD.

Результаты: В здоровой контрольной группе флуоресцеин не проникал через эпителий в просвет кишечника, тогда как при ACLD это происходило часто, причём частота возрастала с тяжестью заболевания (Венская когорта: компенсированное состояние, первая декомпенсация и последующая декомпенсация — 24%, 57% и 71%, p=0.019). Методы «3 линии» и «3 компартмента» надёжно отличали здоровых участников контрольной группы от пациентов с циррозом (отношение вершины к основанию по методу «3 линии»: 0.42 ±0.12 против 0.83 ±0.18 при ACLD, p=0.001) и демонстрировали наименьшую вариабельность между наблюдателями. В обеих когортах количественные показатели проницаемости — особенно отношение вершины к основанию эпителия по методу «3 линии» и наклоны «3 линии» (для всех p<0.05) — повышались по мере перехода между стадиями Child-Turcotte-Pugh и коррелировали с HVPG (отношение вершины к основанию: r=0.575, p<0.001) и показателями функции печени (например, альбумин: r= -0.553, p<0.001). Нарушение барьера, выявленное методом CLE, было связано с более высокой частотой LRE в период наблюдения (регрессия Кокса; отношение вершины к основанию: HR 10.6, 95% CI 1.71-66.0, p=0.011).

Цель исследования: Первичное заражение вирусом Эпштейна—Барр (EBV) часто вызывает инфекционный мононуклеоз (IM), который нередко сопровождается острым гепатитом, несмотря на отсутствие прямого заражения гепатоцитов вирусом EBV. В наших предыдущих исследованиях с использованием мышиного γ-герпесвируса 68 (MHV68), модели EBV на мышах, было показано, что кишечные бактерии участвуют в развитии гепатита, вызванного заражением дыхательных путей вирусом MHV68, однако лежащий в основе механизм остаётся неясным.

Результаты: Чтобы разобраться в возможном механизме нарушения кишечного барьера, мы также оценили реакцию циркулирующих цитокинов во время заражения MHV68. В целом мы обнаружили, что заражение дыхательных путей MHV68 нарушает кишечный барьер, возможно, посредством системной реакции цитокинов, в результате чего бактерии из кишечника временно перемещаются в печень. Вероятно, этот процесс способствует развитию гепатита, вызванного MHV68, и дополнительно подтверждает, что воздействие на кишечные бактерии может быть потенциальной терапевтической стратегией при гепатите, связанном с IM. (250/250 слов).