Undichter Darm – Mode-Diagnose oder Ursache vieler Krankheiten?

Ziel der Studie: Probiotika spielen bei der Behandlung von Immun- und Entzündungskrankheiten eine wichtige Rolle, da sie die Funktion der Darmbarriere verbessern. Eine umfassende Bewertung fehlt jedoch. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Auswirkungen von Probiotika auf die Darmbarriere sowie auf damit verbundene Immunfunktionen, Entzündungen und die Zusammensetzung der Mikrobiota zu untersuchen. Dazu wurden eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalysen durchgeführt.

Ergebnisse: Die Metaanalyse der Daten aus insgesamt 26 randomisierten kontrollierten Studien (n = 1891) zeigte, dass Probiotika die anhand der TER-Werte (MD, 5.27, 95% CI, 3.82 bis 6.72, P < 0.00001), des Serumzonulins (SMD, -1.58, 95% CI, -2.49 bis -0.66, P = 0.0007), des Endotoxins (SMD, -3.20, 95% CI, -5.41 bis -0.98, P = 0.005) und des LPS (SMD, -0.47, 95% CI, -0.85 bis -0.09, P = 0.02) gemessene Funktion der Darmbarriere deutlich verbesserten. Darüber hinaus waren Probiotika gegenüber den Kontrollgruppen wirksamer bei der Senkung von Entzündungsfaktoren wie CRP, TNF-α und IL-6. Probiotika können außerdem die Struktur der Darmmikrobiota beeinflussen, indem sie die Vermehrung von Bifidobacterium und Lactobacillus fördern. Die vorliegende Arbeit zeigte, dass Probiotika die Funktion der Darmbarriere verbessern und Entzündungen sowie ein Ungleichgewicht der Mikroben lindern können. Weitere hochwertige randomisierte kontrollierte Studien sind nötig, um zu einer eindeutigeren Schlussfolgerung zu gelangen.

Ziel der Studie: Angesichts des Ausmaßes und der Vielfalt chronischer Stoffwechselkrankheiten, die mit einer erhöhten Darmdurchlässigkeit in Verbindung stehen, sind geeignete Strategien zur Stärkung der Darmbarriere dringend erforderlich.

Ergebnisse: Die Analyse von 24 Studien (28 ES, n = 1603) ergab nach der Einnahme von Probiotika und Synbiotika eine deutliche Senkung der Lipopolysaccharidwerte. Die Heterogenität war hoch und die Sicherheit der Evidenz sehr niedrig (SMD (95 %CI) = -0.54 (-1.01, -0.07); I2 (%) = 94.4). Die Zusammenfassung von 13 Studien zeigte, dass die Zonulinwerte nach der Einnahme von Probiotika und Synbiotika deutlich sanken. Dabei waren die Heterogenität hoch und die Sicherheit der Evidenz moderat (15 ES, n=778) (SMD (95 %CI) = -0.49 (-0.79, -0.18); I2 (%) = 74.9). Nach der Einnahme von Präbiotika wurde eine deutliche Senkung der Lipopolysaccharidwerte beobachtet. Die Daten aus 16 randomisierten kontrollierten Studien zeigten eine hohe Heterogenität (n = 792; SMD (95 %CI) = -0.88 (-1.28, -0.47); P < 0.001; hohe Sicherheit der Evidenz; I2 (%) = 85.7; P-Heterogenität< 0.001). Diese Metaanalyse lieferte vielversprechende Ergebnisse zur Wirksamkeit von Probiotika, Synbiotika und Präbiotika bei der Linderung des „durchlässigen Darms“.

Ziel der Studie: Nur 20%-30% der Menschen mit einer Alkoholkonsumstörung (AUD) entwickeln eine alkoholbedingte Lebererkrankung (ALD). Obwohl bekannt ist, dass eine Endotoxämie aus dem Darm ein notwendiger Kofaktor ist, ist die erhöhte Darmdurchlässigkeit bei ALD noch nicht vollständig verstanden.

Ergebnisse: Das Verhältnis von Lactulose zu Mannitol im fünfstündigen Urin (das hauptsächlich die Durchlässigkeit des Dünndarms widerspiegelt) unterschied sich statistisch nicht zwischen den Gruppen HC, ALC, ALD und MASLD (P = 0.40). Die Sucralose im 24-Stunden-Urin (die die Durchlässigkeit des gesamten Darms widerspiegelt) war bei ALD erhöht (F = 5.3, P < 0.01) und unterschied ALD von ALC. Das Verhältnis von Sucralose zu Lactulose im 24-Stunden-Urin (das hauptsächlich die Durchlässigkeit des Dickdarms widerspiegelt) unterschied die ALD-Gruppe (F = 10.2, P < 0.01) von der MASLD-Gruppe. Nach einer Aspirinbelastung nahm die Darmdurchlässigkeit in allen Gruppen zu; der größte Anstieg wurde bei ALD festgestellt.

Ziel der Studie: Die Bildung des Tight-Junction-Proteins Claudin-2 im Darmepithel, das parazelluläre Kanäle für Kationen und Wasser bildet, wird während der Entwicklung und bei Erkrankungen genau reguliert. Hier zeigen wir, dass die Bildung von Claudin-2 im Dünndarmepithel bei Patienten mit Sepsis gezielt erhöht ist.

Ergebnisse: Besonders bemerkenswert war, dass das Entfernen von Claudin-2 das Überleben bei Sepsis deutlich verbesserte. Schließlich waren die durch Sepsis ausgelösten Veränderungen der Mikroben bei Claudin-2-KO-Mäusen weniger krankheitserregend: Gesunde WT-Mäuse, denen Darminhalt von WT-Mäusen 24 Stunden nach einer Sepsis injiziert wurde, überlebten deutlich seltener als gesunde WT-Mäuse, denen Darminhalt von Claudin-2-KO-Mäusen 24 Stunden nach einer Sepsis injiziert wurde. Eine erhöhte Claudin-2-Bildung und eine gesteigerte Durchlässigkeit der Poren sind somit wichtige Zwischenschritte, die bei Sepsis zu einem Ungleichgewicht der Mikroben, Darmschäden, Entzündungen, einer unzureichenden Kontrolle von Krankheitserregern und einer erhöhten Sterblichkeit beitragen. Die deutliche Wirkung des Entfernens von Claudin-2 auf den Verlauf der tödlichen Kaskade, die bei Sepsis ausgelöst wird, legt nahe, dass Claudin-2 ein aussichtsvolles Therapieziel bei Patienten mit Sepsis sein könnte.

Ziel der Studie: Eine erhöhte Darmdurchlässigkeit verschlimmert die Entwicklung der mit einer Stoffwechselstörung verbundenen Steatohepatitis (MASH), doch die zugrunde liegenden Mechanismen sind unklar. Autophagie ist wichtig für die Aufrechterhaltung einer normalen Darmdurchlässigkeit. Hier untersuchten wir, wie sich der intestinale Transkriptionsfaktor EB (TFEB), ein wichtiger Regulator der Autophagie, auf die Darmdurchlässigkeit und den Verlauf von MASH auswirkt.

Ergebnisse: Die TFEB-Bildung wurde im proximalen Dickdarm von 45 Personen mit einer mit Stoffwechselstörungen verbundenen steatotischen Lebererkrankung und 23 gesunden Kontrollpersonen untersucht. Mithilfe von Immunpräzipitation und Massenspektrometrie identifizierten wir Proteine, die mit TFEB interagieren. Mäuse mit einem spezifischen Tfeb-Knockout im Darm wurden durch Verpaarung von Tfebfl/fl-Mäusen mit Villin-Cre-Mäusen erzeugt. Die Mäuse erhielten eine fettreiche, zuckerreiche Ernährung. Anschließend wurden die Darmdurchlässigkeit und der Verlauf von MASH untersucht. Bei Patienten mit MASH waren die TFEB-Werte im Darm niedriger und standen in einem negativen Zusammenhang mit der Darmdurchlässigkeit und der Lebertoxizität. Ein TFEB-Mangel, der auf den Darm beschränkt war, erhöhte die Darmdurchlässigkeit und verschlimmerte MASH, während eine moderate Überexpression von TFEB schützend wirkte. Mechanistisch fördert die E3-Ligase TRIP12 die Ubiquitinierung und den Abbau von TFEB im Zellkern. Dadurch wird der autophagische Fluss gehemmt, was die Beeinträchtigung der Darmbarriere verschlimmert und in der Folge den Verlauf von MASH fördert.

Ziel der Studie: Eine gestörte Darmbarriere begünstigt Komplikationen bei fortgeschrittener chronischer Lebererkrankung (ACLD). Die konfokale Laserendomikroskopie (CLE) ermöglicht es, das Austreten von Fluoreszein durch das Epithel während einer Endoskopie direkt sichtbar zu machen. In dieser Studie wurde der Zusammenhang zwischen der mit CLE gemessenen Darmdurchlässigkeit und dem Schweregrad der Erkrankung bei ACLD untersucht.

Ergebnisse: Bei gesunden Kontrollpersonen trat kein Fluoreszein durch das Epithel in das Darmlumen über, bei ACLD war dies jedoch häufig der Fall und nahm mit dem Schweregrad der Erkrankung zu (Wiener Kohorte: kompensiert vs. erste Dekompensation vs. weitere Dekompensation: 24%, 57% und 71%, p=0.019). Mit den 3-Linien- und 3-Kompartiment-Methoden konnten gesunde Kontrollpersonen zuverlässig von Patienten mit Zirrhose unterschieden werden (Verhältnis der 3-Linien-Spitze zur Basis: 0.42 ±0.12 vs. ACLD 0.83 ±0.18, p=0.001). Diese Methoden wiesen auch die geringste Abweichung zwischen Beobachtern auf. In beiden Kohorten stiegen die quantitativen Messwerte der Durchlässigkeit – besonders das Verhältnis der epithelialen 3-Linien-Spitze zur Basis und die 3-Linien-Steigungen (alle p<0.05) – mit den Child-Turcotte-Pugh-Stadien an und korrelierten mit dem HVPG (Verhältnis von Spitze zu Basis: r=0.575, p<0.001) sowie mit Leberfunktionswerten (z. B. Albumin: r= -0.553, p<0.001). Die mit CLE gemessene Störung der Barriere war während der Nachbeobachtung mit einer höheren Häufigkeit von LRE verbunden (Cox-Regression; Verhältnis von Spitze zu Basis: HR 10.6, 95% CI 1.71-66.0, p=0.011).

Ziel der Studie: Eine Erstinfektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) verursacht häufig infektiöse Mononukleose (IM), die oft mit einer akuten Hepatitis einhergeht, obwohl EBV die Leberzellen nicht direkt infiziert. Unsere früheren Studien mit dem murinen γ-Herpesvirus 68 (MHV68), einem Mausmodell für EBV, zeigten, dass Darmbakterien zur Hepatitis beitragen, die durch eine Infektion der Atemwege mit MHV68 ausgelöst wird. Der zugrunde liegende Mechanismus ist jedoch noch unklar.

Ergebnisse: Um einen möglichen Mechanismus für die Störung der Darmbarriere näher zu untersuchen, bewerteten wir auch die Zytokinreaktionen im Blut während einer MHV68-Infektion. Insgesamt stellten wir fest, dass eine Infektion der Atemwege mit MHV68 die Darmbarriere beeinträchtigte, möglicherweise über systemische Zytokinreaktionen, und zu einem vorübergehenden Übertritt von Darmbakterien in die Leber führte. Dieser Vorgang trägt wahrscheinlich zur durch MHV68 ausgelösten Hepatitis bei und stützt die Annahme, dass die Bekämpfung von Darmbakterien eine mögliche Behandlungsstrategie bei Hepatitis im Zusammenhang mit IM darstellt. (250/250 Wörter).