Рак — чи є закислення та слабкий колаген ключем, про який онкологи мовчать?

Мета дослідження: Кисле мікросередовище (AME) — це характерна метаболічна особливість солідних пухлин, яка докорінно змінює взаємодію пухлини зі стромою. Закислення пухлини виникає внаслідок кількох метаболічних процесів, зокрема гліколізу, спричиненого гіпоксією в погано забезпечених кровоносними судинами ділянках, ефекту Варбурга (WE) у добре перфузованих ділянках і накопичення вуглекислого газу внаслідок дихання пухлини.

Результати: У відповідь ракові клітини та клітини строми мають адаптуватися: відбирати вже наявні фенотипові відмінності або пристосовуватися завдяки фенотиповій пластичності, яка забезпечує швидкі переходи між станами без генетичних змін. Кисле мікросередовище впливає на всі компоненти строми, зокрема на фібробласти, макрофаги, білки позаклітинного матриксу, такі як колаген і фібронектин, а також на ширше метаболічне середовище, змінюючи пухлинну нішу. Завдяки цим адаптивним процесам закислення спричиняє реактивність строми, формування ніші та взаємні сигнали, які сприяють росту пухлини, її інвазії та утворенню метастазів. У цьому огляді кисле мікросередовище розглянуто як екологічну силу, що визначає взаємодію раку зі стромою; також пропонується математичне моделювання як системний інструмент для аналізу динамічних і нелінійних взаємодій, які формують пухлинну екосистему та її еволюцію.

Мета дослідження: Одним із неклітинних чинників мікросередовища, що сприяють злоякісності солідних пухлин, є кислий рівень pH навколо пухлини. Раніше ми показали, що позаклітинне закислення спричиняє переміщення цистеїнової протеази катепсину B на мембрану пухлинної клітини та її секрецію.

Результати: За pHe 6.8 зростала кількість активних цистеїнових катепсинів навколо клітин, а також посилювалося розщеплення колагену IV, позначеного барвником, яке частково блокував інгібітор катепсину B. Зонди для візуалізації активних цистеїнових катепсинів локалізувалися в пухлинах живих організмів. Кількість зв’язаного зонда в пухлинах зменшувалася у мишей, яким давали бікарбонат; раніше було показано, що таке лікування підвищує pHe навколо пухлини та зменшує місцеву інвазію пухлин. Наші результати узгоджуються з гіпотезою про інвазію, зумовлену кислотністю, а також свідчать про роль катепсину B у сприянні розщепленню білка базальної мембрани — колагену IV типу — в кислому середовищі навколо пухлини.

Мета дослідження: Протокова аденокарцинома підшлункової залози (PDAC) — надзвичайно агресивне злоякісне захворювання з обмеженими можливостями лікування, поширеність якого у світі зростає. Для PDAC характерні часті мутації генів-драйверів, зокрема KRAS і TP53 (p53), а також щільне кисле мікросередовище пухлини (TME).

Результати: Адаптація до кислого середовища підвищувала активність сигнальних шляхів Akt і трансформувального фактора росту β (TGFβ), а також експресію обмінника Na+/H+ NHE1. Інгібування Akt зменшувало ріст сфероїдів незалежно від лікування та генотипу, тоді як стимуляція TGFβI збільшувала ріст контрольних сфероїдів дикого типу (WT), а інгібування сигналізації TGFβ мало тенденцію обмежувати ріст лише за кислих умов. Наші результати свідчать, що складна взаємодія між закисленням пухлини, складом позаклітинного матриксу та генотипом сприяє розвитку PDAC. Ці результати можуть допомогти розробити майбутні стратегії лікування, спрямовані на закислення.

Мета дослідження: Пухлини, що ростуть, — це динамічні й нелінійні екосистеми, у яких ракові клітини адаптуються до свого локального мікросередовища, а ці адаптації додатково змінюють середовище та спричиняють нові зміни. Від ранніх внутрішньопротокових новоутворень до поширеної метастатичної хвороби відбувається кілька рівнів еволюційної адаптації та відбору.

Результати: Подальші експерименти в 3D-культурі, за допомогою мікроскопії з обертовим диском і мікроскопії генерації другої гармоніки у зразках уражень DCIS пацієнтів дали узгоджені результати. Аналіз вироблення колагену клітинами, адаптованими до кислого середовища, in vitro показав, що цей механізм залучає шляхи RAS і SMAD. Аналіз секретому виявив підвищену експресію ферментів ремоделювання позаклітинного матриксу, таких як TGM2 і LOXL2, які зшивають колаген. Ці дані переконливо свідчать, що закислення на ранніх стадіях раку спонукає ракові клітини виробляти колаген, і підтверджують гіпотезу, що така адаптація створює мікросередовище, сприятливе для пухлини, та допомагає раннім раковим утворенням виживати й рости.

Мета дослідження: Мікросередовище пухлини (TME) складається з різних типів клітин, розміщених у зміненому позаклітинному матриксі (ECM). ECM не лише підтримує пухлинні клітини, а й регулює взаємодію між клітинами та між клітинами й матриксом.

Результати: Перебудова колагенової мережі полегшує проникнення пухлинних клітин у сусідні тканини. У мікросередовищі пухлини змінюються рівень експресії та розташування протеогліканів, що впливає на інвазію клітин і поширення метастазів. Розщеплення протеазами макромолекул ECM може вивільняти фактори росту кровоносних судин, а також фрагменти протеогліканів або білків ECM, які називають матрикінами або матрикриптинами. У цьому огляді йдеться про сучасні знання та нові дані щодо змін, деградації та зшивання ECM за допомогою ферментів, а також про роль фрагментів ECM у контролі прогресування раку та їхнє потенційне використання як біомаркерів для діагностики й прогнозування раку.