Krebs – sind Übersäuerung und schwaches Kollagen der Schlüssel, über den Onkologen schweigen?

Ziel der Studie: Das saure Mikromilieu (AME) ist ein prägendes Stoffwechselmerkmal solider Tumoren und verändert die Wechselwirkungen zwischen Tumor und Stroma grundlegend. Die Übersäuerung des Tumors entsteht durch verschiedene Stoffwechselprozesse, darunter die durch Sauerstoffmangel ausgelöste Glykolyse in schlecht durchbluteten Bereichen, der Warburg-Effekt (WE) in gut durchbluteten Bereichen und die Ansammlung von Kohlendioxid durch die Atmung des Tumors.

Ergebnisse: Als Reaktion darauf müssen sich Krebs- und Stromazellen anpassen. Sie können dies durch die Auswahl bereits vorhandener phänotypischer Unterschiede oder durch eine phänotypische Anpassungsfähigkeit tun, die schnelle, nicht genetisch bedingte Zustandsänderungen ermöglicht. Das AME beeinflusst alle Bestandteile des Stromas, darunter Fibroblasten, Makrophagen, Proteine der extrazellulären Matrix wie Kollagen und Fibronektin sowie das weitere Stoffwechselumfeld. Dadurch wird die Tumornische umgestaltet. Durch diese Anpassungsprozesse fördert die Übersäuerung die Reaktivität des Stromas, die Bildung der Nische und den wechselseitigen Austausch, was das Tumorwachstum, das Eindringen in umliegendes Gewebe und die Metastasenbildung begünstigt. Dieser Übersichtsartikel beleuchtet das AME als ökologische Kraft, die das Zusammenspiel von Krebs und Stroma bestimmt, und schlägt mathematische Modellierung als systemisches Werkzeug vor, um die dynamischen und nichtlinearen Wechselwirkungen zu untersuchen, die das Tumorökosystem und seine Entwicklung prägen.

Ziel der Studie: Ein nichtzellulärer Faktor des Mikromilieus, der zur Bösartigkeit solider Tumoren beiträgt, ist der saure pH-Wert des Gewebes um den Tumor herum. Wir haben zuvor gezeigt, dass eine extrazelluläre Übersäuerung dazu führt, dass sich die Cysteinprotease Cathepsin B an der Membran der Tumorzelle ansammelt und von ihr ausgeschieden wird.

Ergebnisse: Bei einem extrazellulären pH-Wert von 6,8 nahm die Aktivität von Cystein-Cathepsinen im Zellumfeld ebenso zu wie der Abbau von fluoreszenzgelöschtem Kollagen IV. Ein Cathepsin-B-Hemmer blockierte diesen Abbau teilweise. Bildgebungssonden für aktive Cystein-Cathepsine lagerten sich im lebenden Organismus in Tumoren an. Die Menge der gebundenen Sonde war in Tumoren von mit Bikarbonat behandelten Mäusen geringer. In einer früheren Studie hatte diese Behandlung den pH-Wert des Gewebes um den Tumor erhöht und das lokale Eindringen des Tumors in umliegendes Gewebe verringert. Unsere Ergebnisse stimmen mit der Hypothese überein, dass Säure das Eindringen des Tumors fördert, und sprechen für eine Rolle von Cathepsin B beim Abbau eines Grundmembranproteins, nämlich Kollagen Typ IV, in einem sauren Milieu um den Tumor.

Ziel der Studie: Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist eine äußerst aggressive Krebserkrankung mit nur wenigen Behandlungsmöglichkeiten und weltweit steigender Häufigkeit. PDAC ist durch häufige Treibermutationen, darunter KRAS und TP53 (p53), sowie ein dichtes, saures Tumormikromilieu (TME) gekennzeichnet.

Ergebnisse: Die Signalübertragung über Akt und den Transforming Growth Factor β (TGFβ) sowie die Expression des Na+/H+-Austauschers NHE1 nahmen durch die Anpassung an Säure zu. Eine Hemmung von Akt verringerte das Wachstum von Sphäroiden unabhängig von Behandlung und Genotyp. Eine Stimulation mit TGFβI erhöhte das Wachstum von WT-Kontrollsphäroiden, während eine Hemmung der TGFβ-Signalübertragung das Wachstum nur unter sauren Bedingungen tendenziell begrenzte. Unsere Ergebnisse zeigen, dass ein komplexes Zusammenspiel zwischen der Übersäuerung des Tumors, der Zusammensetzung der extrazellulären Matrix und dem Genotyp zur Entwicklung von PDAC beiträgt. Die Erkenntnisse könnten als Grundlage für künftige Therapien dienen, die auf die Übersäuerung zielen.

Ziel der Studie: Wachsende Tumoren sind dynamische und nichtlineare Ökosysteme. Krebszellen passen sich an ihr lokales Mikromilieu an, und diese Anpassungen verändern wiederum die Umgebung und lösen weitere Veränderungen aus. Von den ersten intraduktalen Neubildungen bis hin zu einer ausgebreiteten metastatischen Erkrankung finden mehrere Stufen evolutionärer Anpassung und Selektion statt.

Ergebnisse: Spätere Experimente mit 3D-Kulturen sowie mit Spinning-Disk- und Second-Harmonic-Generation-Mikroskopie an DCIS-Läsionen aus Patientenproben stützen diese Ergebnisse. Ein Test zur Kollagenproduktion säureangepasster Zellen in vitro zeigte, dass an der Auslösung die RAS- und SMAD-Signalwege beteiligt sind. Analysen des Sekretoms zeigen eine erhöhte Expression von Enzymen zur Umgestaltung der extrazellulären Matrix, etwa TGM2 und LOXL2, die Kollagen vernetzen. Diese Daten weisen stark darauf hin, dass eine Übersäuerung bei frühen Krebserkrankungen die Kollagenproduktion durch Krebszellen auslöst. Sie stützen die Hypothese, dass diese Anpassung ein tumorförderndes Mikromilieu schafft, das das Überleben und Wachstum früher Krebserkrankungen begünstigt.

Ziel der Studie: Das Tumormikromilieu (TME) besteht aus verschiedenen Zelltypen, die in eine veränderte extrazelluläre Matrix (ECM) eingebettet sind. Die ECM dient nicht nur als Stützstruktur für Tumorzellen, sondern reguliert auch die Wechselwirkungen zwischen Zellen und zwischen Zellen und Matrix.

Ergebnisse: Die Umgestaltung des Kollagennetzwerks erleichtert das Eindringen von Tumorzellen in umliegendes Gewebe. Die Expression und Verteilung von Proteoglykanen verändern sich im TME und beeinflussen das Eindringen von Zellen und die Ausbreitung von Metastasen. Der Abbau von Makromolekülen der ECM durch Proteasen kann die Freisetzung von angiogenen Wachstumsfaktoren auslösen, aber auch von Fragmenten aus Proteoglykanen oder ECM-Proteinen, die Matrikine oder Matrikryptine genannt werden. Dieser Übersichtsartikel befasst sich mit dem aktuellen Wissen und neuen Erkenntnissen zu Veränderungen und Abbau der ECM sowie ihrer Vernetzung durch Enzyme. Außerdem geht es um die Rolle von ECM-Fragmenten bei der Steuerung des Fortschreitens von Krebs und ihren möglichen Einsatz als Biomarker für die Diagnose und Prognose von Krebs.