Kanker — apakah pengasaman dan kolagen yang lemah merupakan kunci yang tidak dibicarakan oleh para ahli onkologi?

Tujuan studi: Lingkungan mikro asam (AME) merupakan ciri metabolik khas tumor padat yang secara mendasar mengubah interaksi antara tumor dan stroma. Asidosis tumor muncul dari berbagai proses metabolik, termasuk glikolisis yang dipicu oleh hipoksia di area dengan sedikit pembuluh darah, Efek Warburg (WE) di area dengan aliran darah yang baik, dan penumpukan karbon dioksida akibat respirasi tumor.

Hasil: Sebagai respons, sel kanker dan sel stroma harus beradaptasi melalui seleksi terhadap keragaman fenotipe yang sudah ada atau menyesuaikan diri melalui plastisitas fenotipe, yang memungkinkan perubahan keadaan dengan cepat tanpa perubahan genetik. AME memengaruhi semua komponen stroma, termasuk fibroblas, makrofag, protein matriks ekstraseluler seperti kolagen dan fibronektin, serta lingkungan metabolik yang lebih luas, sehingga membentuk ulang ceruk tumor. Melalui proses adaptasi ini, asidosis mendorong reaktivitas stroma, pembentukan ceruk, dan komunikasi timbal balik yang mendukung pertumbuhan, invasi, dan metastasis tumor. Tinjauan ini menyoroti AME sebagai kekuatan ekologis yang mengatur simbiosis antara kanker dan stroma, serta mengusulkan pemodelan matematika sebagai alat tingkat sistem untuk menguraikan interaksi dinamis dan nonlinier yang membentuk ekosistem serta evolusi tumor.

Tujuan studi: Salah satu faktor mikro lingkungan non-seluler yang berkontribusi terhadap keganasan tumor padat adalah pH asam di sekitar tumor. Kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa asidosis ekstraseluler menyebabkan protease sistein katepsin B berpindah ke membran sel tumor dan disekresikan.

Hasil: Pada pHe 6.8, aktivitas katepsin sistein di sekitar sel dan penguraian kolagen IV yang dipadamkan pewarnanya meningkat. Peningkatan ini sebagian dihambat oleh penghambat katepsin B. Zat pencitraan untuk katepsin sistein aktif ditemukan pada tumor di dalam tubuh. Jumlah zat pencitraan yang terikat berkurang pada tumor di tikus yang diberi bikarbonat; dalam penelitian sebelumnya, pengobatan ini terbukti meningkatkan pHe di sekitar tumor dan mengurangi invasi lokal tumor. Hasil kami sesuai dengan hipotesis invasi yang dimediasi asam dan menunjukkan peran katepsin B dalam meningkatkan penguraian kolagen tipe IV, yaitu protein membran basal, di lingkungan asam sekitar tumor.

Tujuan studi: Adenokarsinoma duktal pankreas (PDAC) adalah keganasan yang sangat agresif, dengan pilihan pengobatan yang sangat terbatas dan prevalensi yang meningkat di seluruh dunia. PDAC ditandai oleh mutasi penggerak yang sering ditemukan, termasuk KRAS dan TP53 (p53), serta lingkungan mikro tumor (TME) yang padat dan asam.

Hasil: Pensinyalan Akt dan Transforming growth factor-β (TGFβ), serta ekspresi penukar Na+/H+ NHE1, meningkat setelah adaptasi terhadap asam. Penghambatan Akt mengurangi pertumbuhan sferoid, terlepas dari pengobatan dan genotipe. Sementara itu, stimulasi dengan TGFβI meningkatkan pertumbuhan sferoid kontrol WT, dan penghambatan pensinyalan TGFβ cenderung membatasi pertumbuhan hanya dalam kondisi asam. Hasil kami menunjukkan bahwa interaksi kompleks antara asidosis tumor, komposisi ECM, dan genotipe berkontribusi terhadap perkembangan PDAC. Temuan ini dapat membantu menyusun strategi terapi yang menargetkan asidosis pada masa mendatang.

Tujuan studi: Tumor yang tumbuh merupakan ekosistem yang dinamis dan nonlinier. Sel kanker beradaptasi dengan lingkungan mikro setempat, dan adaptasi ini selanjutnya mengubah lingkungan tersebut sehingga memicu perubahan lebih lanjut. Dari neoplasma intraduktal yang baru terbentuk hingga penyakit metastatik yang telah menyebar, terjadi beberapa tingkat adaptasi dan seleksi evolusioner.

Hasil: Eksperimen lanjutan menggunakan kultur 3D, mikroskop cakram berputar, dan mikroskopi generasi harmonik kedua pada lesi DCIS dari sampel pasien memberikan hasil yang sejalan. Uji produksi kolagen oleh sel yang telah beradaptasi dengan asam secara in vitro menunjukkan bahwa mekanisme pemicunya melibatkan jalur RAS dan SMAD. Analisis sekretom menunjukkan peningkatan enzim pemodelan ulang ECM seperti TGM2 dan LOXL2, yang berfungsi sebagai pengikat silang kolagen. Data ini menunjukkan dengan kuat bahwa asidosis pada kanker tahap awal mendorong produksi kolagen oleh sel kanker, serta mendukung hipotesis bahwa adaptasi ini memulai lingkungan yang mendukung tumor dan mendorong kelangsungan hidup serta pertumbuhan kanker yang baru terbentuk.

Tujuan studi: Lingkungan mikro tumor (TME) terdiri dari berbagai jenis sel yang tertanam dalam matriks ekstraseluler (ECM) yang telah berubah. ECM tidak hanya menjadi penopang sel tumor, tetapi juga mengatur interaksi antarsel dan antara sel dengan matriks.

Hasil: Penyusunan ulang jaringan kolagen mempermudah invasi sel tumor. Ekspresi dan lokasi proteoglikan berubah dalam TME dan memengaruhi invasi sel serta penyebaran metastasis. Penguraian makromolekul ECM oleh protease dapat memicu pelepasan faktor pertumbuhan angiogenik, tetapi juga pelepasan fragmen proteoglikan atau protein ECM yang disebut matrikin atau matrisiptin. Tinjauan ini membahas pengetahuan terkini dan temuan baru mengenai perubahan, penguraian, dan pengikatan silang ECM oleh enzim, serta peran fragmen ECM dalam mengendalikan perkembangan kanker dan kemungkinan penggunaannya sebagai biomarker untuk diagnosis dan prognosis kanker.