癌症——酸化和胶原蛋白薄弱，是肿瘤学家讳莫如深的关键吗？

研究目的: 酸性微环境（AME）是实体瘤的一项重要代谢特征，会从根本上改变肿瘤与基质之间的相互作用。肿瘤酸化源于多种代谢过程，包括血管分布不足区域中由缺氧引发的糖酵解、血液灌注良好区域中的Warburg效应（WE），以及肿瘤呼吸产生的二氧化碳积聚。

结果: 对此，癌细胞和基质细胞必须通过选择已有的表型异质性来适应，或通过表型可塑性来调整自身；后者能够使细胞迅速发生非遗传性的状态转换。酸性微环境会影响所有基质成分，包括成纤维细胞、巨噬细胞、胶原和纤连蛋白等细胞外基质蛋白，以及更广泛的代谢环境，从而重塑肿瘤生态位。通过这些适应过程，酸化会引发基质反应、生态位构建和相互交流，促进肿瘤生长、侵袭和转移。这篇综述将酸性微环境视为调控癌症与基质共生关系的一种生态力量，并提出使用数学建模这一系统层面的工具，来解析塑造肿瘤生态系统及其演化的动态、非线性相互作用。

研究目的: 实体瘤恶性程度的非细胞性微环境因素之一，是肿瘤周围的酸性pH值。我们此前已证明，细胞外酸化会使半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶B定位于肿瘤细胞膜上，并促使其分泌。

结果: 当细胞外pH值为6.8时，细胞周围活性半胱氨酸组织蛋白酶的数量增加，染料淬灭型IV型胶原的降解也增加；组织蛋白酶B抑制剂可部分阻断这一降解。用于成像活性半胱氨酸组织蛋白酶的探针会在体内定位于肿瘤。在接受碳酸氢盐治疗的小鼠肿瘤中，结合探针的数量减少；此前已证实，这种治疗会提高肿瘤周围的细胞外pH值，并减少肿瘤的局部浸润。我们的结果与酸介导的侵袭假说相符，也支持组织蛋白酶B在酸性肿瘤周围环境中促进基底膜蛋白底物（即IV型胶原）降解的作用。

研究目的: 胰腺导管腺癌（PDAC）是一种侵袭性极强的恶性肿瘤，治疗选择很少，全球发病率也在上升。PDAC的特点包括常见的驱动突变，如KRAS和TP53（p53），以及致密、酸性的肿瘤微环境（TME）。

结果: 适应酸性环境后，Akt和转化生长因子β（TGFβ）信号传导，以及Na+/H+交换体NHE1的表达均有所增加。无论治疗条件和基因型如何，抑制Akt都会减少球体生长；而TGFβI刺激会增加野生型（WT）对照球体的生长，抑制TGFβ信号传导则似乎只会在酸性条件下限制生长。我们的结果表明，肿瘤酸化、细胞外基质（ECM）组成和基因型之间复杂的相互作用会影响PDAC的发展。这些发现可能为未来针对酸化的治疗策略提供参考。

研究目的: 不断生长的肿瘤是动态、非线性的生态系统。癌细胞会适应局部微环境，而这些适应又会进一步改变环境，引发更多变化。从早期导管内肿瘤到已发生转移扩散的疾病，肿瘤会经历多个层面的适应和选择。

结果: 在患者样本的导管原位癌（DCIS）病灶上开展的后续三维培养、转盘显微镜和二次谐波成像实验，结果与上述发现一致。体外检测适应酸性环境的细胞产生胶原蛋白的实验表明，这一诱导机制涉及RAS和SMAD通路。分泌组分析显示，细胞外基质重塑酶（如TGM2和LOXL2）的表达上调，这些酶可使胶原蛋白交联。这些数据有力表明，早期癌症中的酸化会诱导癌细胞产生胶原蛋白，并支持这样一种假设：这种适应会建立有利于肿瘤的微环境，促进早期癌症的存活和生长。

研究目的: 肿瘤微环境（TME）由多种细胞组成，这些细胞处于发生改变的细胞外基质（ECM）中。细胞外基质不仅为肿瘤细胞提供支撑，还会调节细胞与细胞、细胞与基质之间的相互作用。

结果: 胶原网络的重组会促进肿瘤细胞侵袭。在肿瘤微环境中，蛋白聚糖的表达和分布会发生改变，并影响细胞侵袭和转移扩散。蛋白酶对细胞外基质大分子的降解，可能促使血管生成生长因子释放，也可能促使蛋白聚糖片段或细胞外基质蛋白片段释放，这些片段称为基质因子或隐蔽基质片段。本综述将关注目前对细胞外基质改变、降解以及交联酶介导的交联过程的认识和新发现，并探讨细胞外基质片段在控制癌症进展中的作用，以及它们作为癌症诊断和预后生物标志物的潜在用途。