Cancer — l’acidification et la faiblesse du collagène sont-ils la clé dont les oncologues ne parlent pas ?

Objectif de l’étude: Le microenvironnement acide (AME) est une caractéristique métabolique déterminante des tumeurs solides, qui remodèle en profondeur les interactions entre la tumeur et le stroma. L’acidification tumorale résulte de plusieurs processus métaboliques, notamment la glycolyse déclenchée par l’hypoxie dans les zones mal vascularisées, l’effet Warburg (WE) dans les zones bien irriguées et l’accumulation de dioxyde de carbone produite par la respiration tumorale.

Résultats: En réponse, les cellules cancéreuses et stromales doivent s’adapter, soit par la sélection d’une hétérogénéité phénotypique déjà présente, soit en s’acclimatant grâce à une plasticité phénotypique qui permet des changements d’état rapides et non génétiques. L’AME agit sur tous les composants du stroma, notamment les fibroblastes, les macrophages, les protéines de la matrice extracellulaire comme le collagène et la fibronectine, ainsi que l’environnement métabolique au sens large, remodelant ainsi la niche tumorale. Par ces processus adaptatifs, l’acidose entraîne une réactivité du stroma, la construction de niches et des échanges réciproques qui favorisent la croissance tumorale, l’invasion et les métastases. Cette revue présente l’AME comme une force écologique qui régit la symbiose entre le cancer et le stroma, et propose la modélisation mathématique comme outil systémique pour analyser les interactions dynamiques et non linéaires qui façonnent l’écosystème et l’évolution de la tumeur.

Objectif de l’étude: L’un des facteurs non cellulaires du microenvironnement qui contribuent à la malignité des tumeurs solides est le pH acide autour de la tumeur. Nous avons précédemment montré que l’acidose extracellulaire entraîne la présence de la cathepsine B, une protéase à cystéine, sur la membrane des cellules tumorales ainsi que sa sécrétion.

Résultats: À un pH extracellulaire (pHe) de 6,8, l’activité des cathepsines à cystéine autour des cellules a augmenté, tout comme la dégradation du collagène IV éteint par un colorant. Cette dégradation a été partiellement bloquée par un inhibiteur de la cathepsine B. Des sondes d’imagerie visant les cathepsines à cystéine actives se sont localisées dans les tumeurs in vivo. La quantité de sondes fixées a diminué dans les tumeurs de souris traitées au bicarbonate, un traitement dont il a été précédemment montré qu’il augmente le pHe autour de la tumeur et réduit l’invasion locale. Nos résultats concordent avec l’hypothèse d’une invasion induite par l’acidité et avec le rôle de la cathepsine B dans la dégradation d’une protéine de la membrane basale, le collagène de type IV, dans un environnement acide autour de la tumeur.

Objectif de l’étude: L’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est une tumeur maligne extrêmement agressive, pour laquelle les possibilités de traitement sont limitées et dont la prévalence mondiale augmente. Le PDAC se caractérise par de fréquentes mutations motrices, notamment KRAS et TP53 (p53), ainsi que par un microenvironnement tumoral (TME) dense et acide.

Résultats: La signalisation Akt et celle du facteur de croissance transformant bêta (TGFβ), ainsi que l’expression de l’échangeur Na+/H+ NHE1, ont augmenté après adaptation à l’acidité. L’inhibition d’Akt a réduit la croissance des sphéroïdes, quels que soient le traitement et le génotype. La stimulation par TGFβI a augmenté la croissance des sphéroïdes témoins de type sauvage (WT), tandis que l’inhibition de la signalisation TGFβ a eu tendance à limiter la croissance uniquement dans des conditions acides. Nos résultats indiquent qu’une interaction complexe entre l’acidose tumorale, la composition de la matrice extracellulaire (ECM) et le génotype contribue au développement du PDAC. Ces résultats pourraient orienter de futures stratégies thérapeutiques ciblant l’acidose.

Objectif de l’étude: Les tumeurs en croissance sont des écosystèmes dynamiques et non linéaires, dans lesquels les cellules cancéreuses s’adaptent à leur microenvironnement local, et où ces adaptations modifient à leur tour l’environnement, entraînant de nouveaux changements. Des premières néoplasies intracanalaire à la maladie métastatique disséminée, plusieurs étapes d’adaptation et de sélection évolutives se produisent.

Résultats: Des expériences ultérieures en culture 3D, ainsi que des observations par microscopie à disque rotatif et par génération de seconde harmonique de lésions de carcinome canalaire in situ (DCIS) dans des échantillons de patients, vont dans le même sens. Un dosage de la production de collagène par des cellules adaptées à l’acidité in vitro a montré que le mécanisme d’induction implique les voies RAS et SMAD. Les analyses du sécrétome révèlent une augmentation de l’expression d’enzymes de remodelage de la matrice extracellulaire, comme TGM2 et LOXL2, qui assurent la réticulation du collagène. Ces données indiquent fortement que l’acidose dans les cancers naissants induit la production de collagène par les cellules cancéreuses, et étayent l’hypothèse selon laquelle cette adaptation crée un microenvironnement favorable aux tumeurs, qui encourage la survie et la croissance des cancers naissants.

Objectif de l’étude: Le microenvironnement tumoral (TME) est constitué de différents types de cellules intégrées dans une matrice extracellulaire (ECM) modifiée. L’ECM sert non seulement de support aux cellules tumorales, mais régule aussi les interactions entre cellules et entre les cellules et la matrice.

Résultats: Le réagencement du réseau de collagène facilite l’invasion des cellules tumorales. L’expression et la localisation des protéoglycanes sont modifiées dans le TME et influencent l’invasion cellulaire ainsi que la dissémination métastatique. La dégradation des macromolécules de l’ECM par des protéases peut entraîner la libération de facteurs de croissance angiogéniques, mais aussi de fragments de protéoglycanes ou de protéines de l’ECM, appelés matrikines ou matricryptines. Cette revue porte sur les connaissances actuelles et les nouvelles perspectives concernant les modifications et la dégradation de l’ECM, sa réticulation par des enzymes de liaison croisée, ainsi que le rôle des fragments de l’ECM dans le contrôle de la progression du cancer et leur utilisation potentielle comme biomarqueurs pour le diagnostic et le pronostic du cancer.