Câncer — a acidez e o colágeno fraco são o segredo que os oncologistas não contam?

Objetivo do estudo: O microambiente ácido (AME, na sigla em inglês) é uma característica metabólica marcante dos tumores sólidos, que altera profundamente as interações entre o tumor e o estroma. A acidez tumoral surge de vários processos metabólicos, incluindo a glicólise impulsionada pela hipóxia em regiões com poucos vasos sanguíneos, o efeito Warburg (WE) em áreas bem irrigadas e o acúmulo de dióxido de carbono produzido pela respiração do tumor.

Resultados: Em resposta, as células cancerosas e as células do estroma precisam se adaptar, seja por meio da seleção de diferenças fenotípicas já existentes, seja por meio da adaptação à plasticidade fenotípica, que permite mudanças rápidas de estado sem alterações genéticas. O AME afeta todos os componentes do estroma, incluindo fibroblastos, macrófagos, proteínas da matriz extracelular, como colágeno e fibronectina, e o ambiente metabólico mais amplo, remodelando assim o nicho tumoral. Por meio desses processos adaptativos, a acidose estimula a reatividade do estroma, a formação de nichos e a comunicação recíproca, que promovem o crescimento do tumor, a invasão e a metástase. Esta revisão destaca o AME como uma força ecológica que rege a simbiose entre câncer e estroma e propõe a modelagem matemática como uma ferramenta sistêmica para analisar as interações dinâmicas e não lineares que moldam o ecossistema e a evolução do tumor.

Objetivo do estudo: Um dos fatores não celulares do microambiente que contribuem para a malignidade dos tumores sólidos é o pH ácido ao redor do tumor. Já demonstramos que a acidose extracelular leva à localização da protease cisteínica catepsina B na membrana das células tumorais e à sua secreção.

Resultados: Com pHe 6,8, houve aumento das catepsinas cisteínicas ativas ao redor das células e da degradação do colágeno IV com fluorescência apagada, efeito parcialmente bloqueado por um inibidor da catepsina B. Sondas de imagem para catepsinas cisteínicas ativas se localizaram em tumores in vivo. A quantidade de sonda ligada diminuiu nos tumores de camundongos tratados com bicarbonato, um tratamento que, segundo estudos anteriores, aumenta o pHe ao redor do tumor e reduz sua invasão local. Nossos resultados são compatíveis com a hipótese da invasão mediada por ácido e com o papel da catepsina B na promoção da degradação de uma proteína da membrana basal — o colágeno tipo IV — em um ambiente ácido ao redor do tumor.

Objetivo do estudo: O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é uma doença maligna extremamente agressiva, com opções de tratamento limitadas e prevalência crescente no mundo. O PDAC é caracterizado por mutações condutoras frequentes, incluindo KRAS e TP53 (p53), e por um microambiente tumoral (TME) denso e ácido.

Resultados: A sinalização de Akt e do fator de crescimento transformador beta (TGFβ), assim como a expressão do trocador Na+/H+ NHE1, aumentaram após a adaptação ao ácido. Embora a inibição de Akt tenha reduzido o crescimento dos esferoides, independentemente do tratamento e do genótipo, a estimulação com TGFβI aumentou o crescimento dos esferoides de controle WT, e a inibição da sinalização de TGFβ tendeu a limitar o crescimento apenas em condições ácidas. Nossos resultados indicam que uma complexa interação entre a acidose tumoral, a composição da matriz extracelular (ECM) e o genótipo contribui para o desenvolvimento do PDAC. Os resultados podem orientar futuras estratégias de terapias direcionadas à acidose.

Objetivo do estudo: Os tumores em crescimento são ecossistemas dinâmicos e não lineares, nos quais as células cancerosas se adaptam ao microambiente local, e essas adaptações modificam ainda mais o ambiente, provocando novas mudanças. Desde as primeiras neoplasias intraductais até a doença metastática disseminada, ocorrem vários níveis de adaptações e seleções evolutivas.

Resultados: Experimentos posteriores em cultura 3D, com microscopia de disco giratório e microscopia de geração de segundo harmônico de lesões de carcinoma ductal in situ (DCIS) em amostras de pacientes, confirmam esses resultados. Um ensaio de produção de colágeno por células adaptadas ao ácido in vitro mostrou que o mecanismo de indução envolve as vias RAS e SMAD. Análises do secretoma mostram aumento da expressão de enzimas de remodelação da ECM, como TGM2 e LOXL2, que fazem ligações cruzadas no colágeno. Esses dados indicam fortemente que a acidose em cânceres incipientes induz a produção de colágeno pelas células cancerosas e apoiam a hipótese de que essa adaptação inicia um microambiente favorável ao tumor, promovendo a sobrevivência e o crescimento de cânceres em estágio inicial.

Objetivo do estudo: O microambiente tumoral (TME) é composto por vários tipos de células inseridas em uma matriz extracelular (ECM) alterada. A ECM não serve apenas de suporte para as células tumorais, mas também regula as interações entre células e entre células e matriz.

Resultados: A reorganização da rede de colágeno facilita a invasão das células tumorais. A expressão e a localização dos proteoglicanos se alteram no TME e afetam a invasão celular e a disseminação metastática. A degradação de macromoléculas da ECM por proteases pode provocar a liberação de fatores de crescimento angiogênicos, mas também de fragmentos derivados de proteoglicanos ou de proteínas da ECM, chamados matrikinas ou matricriptinas. Esta revisão aborda o conhecimento atual e novas descobertas sobre alterações e degradação da ECM, além de sua reticulação por meio de enzimas que formam ligações cruzadas, e sobre o papel dos fragmentos da ECM no controle da progressão do câncer e seu possível uso como biomarcadores no diagnóstico e no prognóstico do câncer.