암 — 산성화와 약한 콜라겐이 종양 전문의들이 침묵하는 핵심일까?

연구 목적: 산성 미세환경(AME)은 고형 종양의 대표적인 대사 특징으로, 종양과 기질 사이의 상호작용을 근본적으로 바꿉니다. 종양의 산성화는 혈관이 적은 부위에서 저산소증으로 인해 해당 작용이 증가하고, 혈액 공급이 원활한 부위에서는 바르부르크 효과(WE)가 나타나며, 종양의 호흡으로 이산화탄소가 축적되는 등 여러 대사 과정에서 비롯됩니다.

결과: 이에 대응해 암세포와 기질 세포는 기존에 존재하는 표현형의 다양성을 선택하거나, 빠르고 유전적 변화가 없는 상태 전환을 가능하게 하는 표현형 가소성을 통해 적응해야 합니다. 산성 미세환경은 섬유아세포, 대식세포, 콜라겐과 피브로넥틴 같은 세포외기질 단백질, 그리고 더 넓은 대사 환경을 포함한 모든 기질 구성 요소에 영향을 미쳐 종양 주변 환경을 바꿉니다. 이러한 적응 과정에서 산성화는 기질의 반응, 주변 환경의 형성, 상호 간의 신호 교환을 촉진하며, 이는 종양의 성장과 침윤, 전이를 돕습니다. 이 문헌 검토는 산성 미세환경을 암과 기질의 공생을 좌우하는 생태적 힘으로 설명하며, 종양 생태계와 진화를 형성하는 역동적이고 비선형적인 상호작용을 분석하기 위한 시스템 수준의 도구로 수학적 모델링을 제안합니다.

연구 목적: 고형 종양의 악성도를 높이는 비세포성 미세환경 요인 가운데 하나는 종양 주변의 산성 pH입니다. 이전 연구에서 세포 바깥의 산성화가 시스테인 단백질분해효소인 카텝신 B를 종양 세포막에 위치시키고 분비를 유도한다는 사실을 보였습니다.

결과: 세포 바깥 pH(pHe)가 6.8일 때 세포 주변에서 활성화된 시스테인 카텝신이 증가하고, 형광 소광 염료로 표지된 IV형 콜라겐의 분해도 증가했습니다. 이러한 증가는 카텝신 B 억제제로 일부 차단되었습니다. 활성 시스테인 카텝신을 확인하는 영상 탐침은 생체 내 종양에 모였습니다. 중탄산염을 투여한 생쥐의 종양에서는 결합한 탐침의 양이 감소했습니다. 이 처치는 종양 주변 pHe를 높이고 국소 침윤을 줄이는 것으로 앞서 확인된 바 있습니다. 우리의 결과는 산성화가 침윤을 유도한다는 가설과, 산성인 종양 주변 환경에서 카텝신 B가 기저막 단백질인 IV형 콜라겐의 분해를 촉진한다는 점에 부합합니다.

연구 목적: 췌관 선암(PDAC)은 치료 방법이 매우 제한적이고 전 세계적으로 발생률이 증가하는 공격적인 악성 종양입니다. PDAC는 KRAS와 TP53(p53)을 포함한 주요 유전자 변이가 자주 나타나며, 종양 미세환경(TME)이 조밀하고 산성이라는 특징이 있습니다.

결과: 산성 환경에 적응하자 Akt와 형질전환 성장인자-β(TGFβ) 신호전달, 그리고 Na+/H+ 교환체 NHE1의 발현이 증가했습니다. Akt를 억제하면 처리 조건이나 유전자형에 관계없이 스페로이드의 성장이 감소했습니다. 반면 TGFβI로 자극하면 야생형(WT) 대조군 스페로이드의 성장이 증가했고, TGFβ 신호전달을 억제하면 산성 조건에서만 성장이 줄어드는 경향이 있었습니다. 우리의 결과는 종양의 산성화와 세포외기질(ECM) 구성, 유전자형 사이의 복잡한 상호작용이 PDAC 발달에 관여한다는 점을 보여줍니다. 이 발견은 산성화를 표적으로 하는 향후 치료 전략의 길잡이가 될 수 있습니다.

연구 목적: 자라는 종양은 역동적이고 비선형적인 생태계입니다. 암세포는 주변 미세환경에 적응하고, 이러한 적응은 다시 환경을 변화시켜 추가 변화를 일으킵니다. 초기 관내 신생물에서 전이성 질환으로 퍼지는 과정에 이르기까지 여러 단계의 진화적 적응과 선택이 일어납니다.

결과: 환자 검체의 DCIS 병변을 대상으로 한 3D 배양, 회전 디스크 현미경 및 2차 고조파 발생 현미경을 이용한 후속 실험에서도 같은 결과가 확인되었습니다. 산성 환경에 적응한 세포의 콜라겐 생성 실험에서는 유도 기전에 RAS와 SMAD 경로가 관여한다는 사실이 밝혀졌습니다. 분비체 분석에서는 콜라겐을 교차 결합하는 TGM2와 LOXL2 등 세포외기질 재구성 효소의 발현이 증가한 것으로 나타났습니다. 이러한 자료는 초기 암의 산성화가 암세포의 콜라겐 생성을 유도한다는 점을 강하게 뒷받침하며, 이 적응이 초기 암의 생존과 성장을 촉진하는 종양 친화적 미세환경을 형성하기 시작한다는 가설과도 부합합니다.

연구 목적: 종양 미세환경(TME)은 변화된 세포외기질(ECM) 안에 자리 잡은 여러 종류의 세포로 구성됩니다. 세포외기질은 종양 세포를 지지할 뿐 아니라 세포 간 또는 세포와 기질 간의 상호작용도 조절합니다.

결과: 콜라겐 네트워크의 재구성은 암세포의 침윤을 촉진합니다. 종양 미세환경에서는 프로테오글리칸의 발현과 위치가 변해 세포 침윤과 전이 확산에 영향을 줍니다. 단백질분해효소가 세포외기질의 고분자를 분해하면 혈관신생 성장인자가 방출될 수 있으며, 마트리카인 또는 매트리크립틴이라고 불리는 프로테오글리칸 유래 조각이나 세포외기질 단백질 조각도 방출될 수 있습니다. 이 문헌 검토는 세포외기질의 변화와 분해, 교차 결합 효소를 통한 망상 구조 형성에 관한 현재 지식과 새로운 관점, 그리고 암 진행을 조절하는 세포외기질 조각의 역할 및 암 진단과 예후를 위한 바이오마커로서의 잠재적 활용을 살펴봅니다.