Cancro: acidificazione e collagene debole sono la chiave di cui gli oncologi non parlano?

Obiettivo dello studio: Il microambiente acido (AME) è una caratteristica metabolica distintiva dei tumori solidi che modifica profondamente le interazioni tra tumore e stroma. L’acidosi tumorale deriva da diversi processi metabolici, tra cui la glicolisi indotta dall’ipossia nelle aree scarsamente vascolarizzate, l’effetto Warburg (WE) nelle aree ben perfuse e l’accumulo di anidride carbonica dovuto alla respirazione tumorale.

Risultati: In risposta, le cellule tumorali e stromali devono adattarsi selezionando la variabilità fenotipica già esistente oppure acclimatandosi attraverso la plasticità fenotipica, che consente transizioni di stato rapide e non genetiche. L’AME influenza tutte le componenti stromali, inclusi fibroblasti, macrofagi, proteine della matrice extracellulare come collagene e fibronectina e l’habitat metabolico più ampio, rimodellando così la nicchia tumorale. Attraverso questi processi adattativi, l’acidosi promuove la reattività stromale, la costruzione della nicchia e le interazioni reciproche che favoriscono la crescita tumorale, l’invasione e le metastasi. Questa rassegna presenta l’AME come una forza ecologica che governa la simbiosi tra cancro e stroma e propone la modellizzazione matematica come strumento sistemico per analizzare le interazioni dinamiche e non lineari che plasmano l’ecosistema e l’evoluzione del tumore.

Obiettivo dello studio: Uno dei fattori non cellulari del microambiente che contribuiscono alla malignità dei tumori solidi è il pH acido del tessuto peritumorale. In precedenza abbiamo dimostrato che l’acidosi extracellulare porta alla localizzazione della proteasi cisteinica catepsina B sulla membrana delle cellule tumorali e alla sua secrezione.

Risultati: A pHe 6.8 si sono osservati aumenti delle catepsine cisteiniche attive pericellulari e della degradazione del collagene IV spento dal colorante, parzialmente bloccata da un inibitore della catepsina B. Le sonde di imaging per le catepsine cisteiniche attive si sono localizzate nei tumori in vivo. La quantità di sonda legata è diminuita nei tumori dei topi trattati con bicarbonato, un trattamento che in precedenza aveva dimostrato di aumentare il pHe peritumorale e ridurre l’invasione locale dei tumori. I nostri risultati sono compatibili con l’ipotesi dell’invasione mediata dall’acido e con un ruolo della catepsina B nel favorire la degradazione di una proteina della membrana basale, cioè il collagene di tipo IV, in un ambiente peritumorale acido.

Obiettivo dello studio: L’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è un tumore estremamente aggressivo, con opzioni terapeutiche limitate e una prevalenza in aumento a livello mondiale. Il PDAC è caratterizzato da frequenti mutazioni driver, tra cui KRAS e TP53 (p53), e da un microambiente tumorale (TME) denso e acido.

Risultati: La segnalazione di Akt e del fattore di crescita trasformante β (TGFβ), così come l’espressione dello scambiatore Na+/H+ NHE1, sono aumentate con l’adattamento all’acido. Mentre l’inibizione di Akt ha ridotto la crescita degli sferoidi indipendentemente dal trattamento e dal genotipo, la stimolazione con TGFβI ha aumentato la crescita degli sferoidi di controllo WT e l’inibizione della segnalazione del TGFβ ha teso a limitarla solo in condizioni acide. I nostri risultati indicano che una complessa interazione tra acidosi tumorale, composizione della ECM e genotipo contribuisce allo sviluppo del PDAC. I risultati potrebbero orientare future strategie terapeutiche mirate all’acidosi.

Obiettivo dello studio: I tumori in crescita sono ecosistemi dinamici e non lineari, nei quali le cellule tumorali si adattano al microambiente locale e questi adattamenti modificano ulteriormente l’ambiente, provocando altri cambiamenti. Dalle prime neoplasie intraduttali alla malattia metastatica disseminata, si verificano diversi livelli di adattamento e selezione evolutivi.

Risultati: I successivi esperimenti in colture 3D e l’uso della microscopia a disco rotante e della generazione di seconda armonica su campioni di lesioni DCIS di pazienti sono coerenti con questi risultati. Il test di produzione del collagene da parte di cellule adattate all’acido in vitro ha dimostrato che il meccanismo di induzione coinvolge le vie RAS e SMAD. Le analisi del secretoma mostrano un aumento degli enzimi di rimodellamento della ECM, come TGM2 e LOXL2, che reticolano il collagene. Questi dati indicano con forza che l’acidosi nei tumori iniziali induce la produzione di collagene da parte delle cellule tumorali e sostengono l’ipotesi che questo adattamento avvii un microambiente favorevole al tumore, promuovendo la sopravvivenza e la crescita dei tumori nascenti.

Obiettivo dello studio: Il microambiente tumorale (TME) è composto da vari tipi di cellule immerse in una matrice extracellulare (ECM) alterata. La ECM non serve solo da supporto alle cellule tumorali, ma regola anche le interazioni tra cellule e tra cellule e matrice.

Risultati: Il rimodellamento della rete di collagene facilita l’invasione delle cellule tumorali. L’espressione e la localizzazione dei proteoglicani cambiano nel TME e influenzano l’invasione cellulare e la diffusione metastatica. La degradazione delle macromolecole della ECM da parte delle proteasi può provocare il rilascio di fattori di crescita angiogenici, ma anche di frammenti derivati dai proteoglicani o dalle proteine della ECM, chiamati matrichine o matricriptine. Questa rassegna si concentra sulle conoscenze attuali e sulle nuove prospettive riguardo alle alterazioni, alla degradazione e alla reticolazione della ECM tramite enzimi di cross-linking, nonché sul ruolo dei frammenti della ECM nel controllo della progressione tumorale e sul loro possibile impiego come biomarcatori per la diagnosi e la prognosi del cancro.