Рак — неужели закисление и слабый коллаген — ключ, о котором молчат онкологи?

Цель исследования: Кислая микросреда (AME) — характерная метаболическая особенность солидных опухолей, которая существенно меняет взаимодействие опухоли с ее стромой. Закисление опухоли возникает вследствие нескольких метаболических процессов, включая гликолиз, вызванный нехваткой кислорода в плохо снабжаемых кровью областях, эффект Варбурга (WE) в хорошо снабжаемых кровью областях и накопление углекислого газа в результате дыхания опухоли.

Результаты: В ответ раковые клетки и клетки стромы должны адаптироваться: отбираются уже существующие варианты клеток с разными свойствами либо происходит приспособление благодаря пластичности, позволяющей быстро менять состояние без генетических изменений. Кислая микросреда влияет на все компоненты стромы, включая фибробласты, макрофаги, белки внеклеточного матрикса, такие как коллаген и фибронектин, а также более широкую метаболическую среду, изменяя тем самым опухолевую нишу. Благодаря этим адаптивным процессам закисление усиливает реактивность стромы, формирование ниши и взаимное взаимодействие клеток, способствующие росту опухоли, инвазии и метастазированию. В обзоре кислая микросреда рассматривается как фактор, влияющий на взаимодействие рака и стромы, а математическое моделирование предлагается как системный инструмент для изучения динамичных и нелинейных взаимодействий, определяющих устройство и развитие опухолевой экосистемы.

Цель исследования: Один из неклеточных факторов микросреды, способствующих злокачественности солидных опухолей, — кислый pH вокруг опухоли. Ранее мы показали, что внеклеточное закисление приводит к локализации цистеиновой протеазы катепсина B на мембране опухолевой клетки и к ее секреции.

Результаты: При pHe 6,8 повышалось количество активных цистеиновых катепсинов вокруг клеток и усиливалось разрушение коллагена IV типа, обработанного флуоресцентным красителем; этот эффект частично блокировался ингибитором катепсина B. Зонды для визуализации активных цистеиновых катепсинов накапливались в опухолях in vivo. Количество связавшегося зонда уменьшалось в опухолях мышей, получавших бикарбонат; ранее было показано, что такое лечение повышает pHe вокруг опухоли и уменьшает ее местную инвазию. Наши результаты согласуются с гипотезой об опосредованной кислотой инвазии и указывают на роль катепсина B в разрушении белка базальной мембраны — коллагена IV типа — в кислой среде вокруг опухоли.

Цель исследования: Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) — крайне агрессивная злокачественная опухоль, для лечения которой существует мало возможностей; ее распространенность во всем мире растет. Для PDAC характерны частые мутации в генах-драйверах, включая KRAS и TP53 (p53), а также плотная кислая микроокружение опухоли (TME).

Результаты: После адаптации к кислой среде усиливались сигнальные пути Akt и трансформирующего фактора роста β (TGFβ), а также повышалась экспрессия натрий-водородного обменника NHE1. Ингибирование Akt уменьшало рост сфероидов независимо от лечения и генотипа, тогда как стимуляция TGFβI усиливала рост контрольных сфероидов WT, а ингибирование сигнального пути TGFβ, как правило, ограничивало рост только в кислых условиях. Наши результаты показывают, что сложное взаимодействие между закислением опухоли, составом внеклеточного матрикса и генотипом влияет на развитие PDAC. Эти данные могут помочь разработать будущие методы лечения, направленные на закисление.

Цель исследования: Растущие опухоли — динамичные и нелинейные экосистемы: раковые клетки приспосабливаются к местной микросреде, а эти изменения, в свою очередь, меняют среду и вызывают дальнейшие изменения. От ранних внутрипротоковых новообразований до распространившейся метастатической болезни происходит несколько этапов эволюционной адаптации и отбора.

Результаты: Последующие эксперименты с 3D-культурой, микроскопией с вращающимся диском и микроскопией генерации второй гармоники на образцах поражений DCIS у пациентов дали согласующиеся результаты. Анализ выработки коллагена адаптированными к кислоте клетками in vitro показал, что в этом процессе участвуют пути RAS и SMAD. Анализ секретома выявил усиление экспрессии ферментов ремоделирования внеклеточного матрикса, таких как TGM2 и LOXL2, которые связывают коллаген. Эти данные убедительно указывают на то, что закисление при ранних стадиях рака запускает выработку коллагена раковыми клетками, и подтверждают гипотезу о том, что такая адаптация создает благоприятную для опухоли микросреду, поддерживающую выживание и рост ранних форм рака.

Цель исследования: Микроокружение опухоли (TME) состоит из разных типов клеток, погруженных в измененный внеклеточный матрикс (ECM). ECM не только поддерживает опухолевые клетки, но и регулирует взаимодействие клеток друг с другом и с матриксом.

Результаты: Перестройка коллагеновой сети облегчает проникновение опухолевых клеток в окружающие ткани. Экспрессия и расположение протеогликанов в TME изменяются и влияют на инвазию клеток и распространение метастазов. Расщепление крупных молекул ECM протеазами может приводить к высвобождению факторов роста кровеносных сосудов, а также фрагментов протеогликанов или белков ECM, называемых матрикинами или матрикриптинами. В этом обзоре рассматриваются современные знания и новые данные об изменениях и разрушении ECM, а также о ее формировании с помощью ферментов, создающих поперечные связи. Кроме того, обсуждается роль фрагментов ECM в развитии рака и возможность использовать их как биомаркеры для диагностики и прогноза.