Rak — czy zakwaszenie i słaby kolagen to klucz, o którym milczą onkolodzy?

Cel badania: Kwaśne mikrośrodowisko (AME) jest charakterystyczną cechą metaboliczną guzów litych, która zasadniczo zmienia interakcje między guzem a zrębem. Kwasica guza powstaje w wyniku wielu procesów metabolicznych, w tym glikolizy napędzanej hipoksją w słabo unaczynionych obszarach, efektu Warburga (WE) w dobrze ukrwionych obszarach oraz gromadzenia się dwutlenku węgla w wyniku oddychania guza.

Wyniki: W odpowiedzi komórki nowotworowe i komórki zrębu muszą przystosować się poprzez selekcję istniejącej wcześniej heterogeniczności fenotypowej lub aklimatyzować się poprzez plastyczność fenotypową umożliwiającą szybką, niegenetyczną zmianę stanu. AME wpływa na wszystkie składniki zrębu, w tym fibroblasty, makrofagi, białka macierzy zewnątrzkomórkowej, takie jak kolagen i fibronektyna, oraz szersze środowisko metaboliczne, przebudowując w ten sposób niszę guza. Poprzez te procesy adaptacyjne kwasica napędza reaktywność zrębu, tworzenie nisz i wzajemną komunikację, które sprzyjają wzrostowi guza, inwazji i przerzutom. W tym przeglądzie AME przedstawiono jako siłę ekologiczną warunkującą symbiozę nowotworu i zrębu, a modelowanie matematyczne zaproponowano jako narzędzie na poziomie systemowym do badania dynamicznych i nieliniowych interakcji kształtujących ekosystem guza i jego ewolucję.

Cel badania: Jednym z niekomórkowych czynników mikrośrodowiskowych przyczyniających się do złośliwości guzów litych jest kwaśne pH okołoguzowe. Wcześniej wykazaliśmy, że kwasica zewnątrzkomórkowa prowadzi do lokalizacji cysteinowej proteazy katepsyny B na błonie komórki nowotworowej i jej wydzielania.

Wyniki: Przy pHe 6.8 stwierdzono wzrost aktywności cysteinowych katepsyn okołokomórkowych oraz zwiększenie degradacji wygaszonego barwnikiem kolagenu IV, która była częściowo blokowana przez inhibitor katepsyny B. Sondy obrazujące aktywne katepsyny cysteinowe lokalizowały się w guzach in vivo. Ilość związanej sondy zmniejszyła się w guzach u myszy leczonych wodorowęglanem — w przypadku tego leczenia wykazano wcześniej, że zwiększa pHe okołoguzowe i ogranicza miejscową inwazję guzów. Nasze wyniki są zgodne z hipotezą inwazji zależnej od kwasowości oraz z rolą katepsyny B w nasilaniu degradacji substratu będącego białkiem błony podstawnej, tj. kolagenu typu IV, w kwaśnym środowisku okołoguzowym.

Cel badania: Gruczolakorak przewodowy trzustki (PDAC) jest niezwykle agresywnym nowotworem złośliwym, w przypadku którego możliwości leczenia są ograniczone, a częstość występowania na świecie rośnie. PDAC charakteryzuje się częstymi mutacjami napędzającymi, w tym KRAS i TP53 (p53), oraz gęstym, kwaśnym mikrośrodowiskiem guza (TME).

Wyniki: Sygnalizacja Akt i transformującego czynnika wzrostu β (TGFβ), a także ekspresja wymiennika Na+ /H+ NHE1, zwiększyły się w wyniku adaptacji do kwasowego środowiska. Podczas gdy hamowanie Akt zmniejszało wzrost sferoidów niezależnie od leczenia i genotypu, stymulacja TGFβI zwiększała wzrost sferoidów kontrolnych WT, a hamowanie sygnalizacji TGFβ miało tendencję do ograniczania wzrostu wyłącznie w warunkach kwaśnych. Nasze wyniki wskazują, że złożona wzajemna komunikacja między kwasicą guza, składem ECM i genotypem przyczynia się do rozwoju PDAC. Odkrycia mogą pomóc w opracowaniu przyszłych strategii terapii ukierunkowanych na kwasicę.

Cel badania: Rosnące guzy są dynamicznymi i nieliniowymi ekosystemami, w których komórki nowotworowe przystosowują się do lokalnego mikrośrodowiska, a te adaptacje dodatkowo je modyfikują, wywołując kolejne zmiany. Od powstających nowotworów wewnątrzprzewodowych po rozsianą chorobę przerzutową zachodzi kilka poziomów adaptacji ewolucyjnych i selekcji.

Wyniki: Kolejne doświadczenia w hodowli 3D, mikroskopii z wirującym dyskiem oraz mikroskopii generacji drugiej harmonicznej zmian DCIS w próbkach pacjentów są zgodne z tymi wynikami. Test produkcji kolagenu przez komórki przystosowane do kwaśnego środowiska in vitro wykazał, że mechanizm indukcji obejmuje szlaki RAS i SMAD. Analizy sekretonu wykazują zwiększoną ekspresję enzymów przebudowujących ECM, takich jak TGM2 i LOXL2, które są enzymami sieciującymi kolagen. Dane te silnie wskazują, że kwasica w powstających nowotworach indukuje produkcję kolagenu przez komórki nowotworowe i potwierdzają hipotezę, że ta adaptacja inicjuje mikrośrodowisko sprzyjające nowotworowi, wspierające przetrwanie i wzrost powstających nowotworów.

Cel badania: Mikrośrodowisko guza (TME) składa się z różnych typów komórek osadzonych w zmienionej macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM). ECM nie tylko stanowi podporę dla komórek guza, ale także reguluje wzajemne oddziaływania między komórkami oraz między komórkami a macierzą.

Wyniki: Reorganizacja sieci kolagenowej ułatwia inwazję komórek nowotworowych. Ekspresja i umiejscowienie proteoglikanów ulegają zmianom w TME i wpływają na inwazję komórek oraz rozsiew przerzutowy. Degradacja makrocząsteczek ECM przez proteazy może indukować uwalnianie angiogennych czynników wzrostu, ale także uwalnianie fragmentów pochodzących z proteoglikanów lub białek ECM, zwanych matrykinami lub matrykryptynami. W tym przeglądzie omówimy aktualną wiedzę i nowe spostrzeżenia dotyczące zmian w ECM, jej degradacji oraz retikulacji poprzez sieciowanie enzymatyczne, a także rolę fragmentów ECM w kontrolowaniu progresji nowotworu i ich potencjalne zastosowanie jako biomarkerów w diagnostyce i rokowaniu w nowotworach.