Cáncer: ¿son la acidificación y el colágeno débil la clave de la que los oncólogos guardan silencio?

Objetivo del estudio: El microambiente ácido (AME) es una característica metabólica propia de los tumores sólidos que cambia profundamente las interacciones entre el tumor y el estroma. La acidosis tumoral surge de varios procesos metabólicos, entre ellos la glucólisis impulsada por la falta de oxígeno en las zonas con pocos vasos sanguíneos, el efecto Warburg (WE) en las zonas bien irrigadas y la acumulación de dióxido de carbono producido por la respiración del tumor.

Resultados: En respuesta, las células cancerosas y del estroma deben adaptarse mediante la selección de una heterogeneidad fenotípica preexistente o aclimatarse gracias a una plasticidad fenotípica que permite cambios rápidos de estado no genéticos. El AME influye en todos los componentes del estroma, incluidos los fibroblastos, los macrófagos, las proteínas de la matriz extracelular como el colágeno y la fibronectina, y el entorno metabólico más amplio. De este modo, remodela el nicho tumoral. A través de estos procesos de adaptación, la acidosis impulsa la reactividad del estroma, la creación del nicho y la interacción recíproca, lo que favorece el crecimiento, la invasión y la metástasis del tumor. Esta revisión destaca el AME como una fuerza ecológica que determina la simbiosis entre el cáncer y el estroma, y propone el modelado matemático como herramienta de análisis sistémico para estudiar las interacciones dinámicas y no lineales que dan forma al ecosistema y la evolución del tumor.

Objetivo del estudio: Uno de los factores no celulares del microambiente que contribuyen a la malignidad de los tumores sólidos es el pH ácido alrededor del tumor. Ya habíamos demostrado que la acidosis extracelular hace que la proteasa de cisteína catepsina B se localice en la membrana de la célula tumoral y sea secretada.

Resultados: Con un pHe de 6.8, aumentó la cantidad de catepsinas de cisteína activas alrededor de las células y la degradación del colágeno IV apagado por colorante; un inhibidor de la catepsina B bloqueó parcialmente este efecto. Las sondas de imagen para las catepsinas de cisteína activas se localizaron en tumores in vivo. La cantidad de sonda unida disminuyó en los tumores de ratones tratados con bicarbonato, un tratamiento que ya había demostrado elevar el pHe alrededor del tumor y reducir su invasión local. Nuestros resultados concuerdan con la hipótesis de que el ácido favorece la invasión y con la función de la catepsina B en la degradación de una proteína de la membrana basal, el colágeno tipo IV, en un entorno ácido alrededor del tumor.

Objetivo del estudio: El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es un tumor maligno extremadamente agresivo, con opciones de tratamiento muy limitadas y una prevalencia mundial en aumento. El PDAC se caracteriza por mutaciones impulsoras frecuentes, entre ellas KRAS y TP53 (p53), y por un microambiente tumoral (TME) denso y ácido.

Resultados: La adaptación al ácido aumentó la señalización de Akt y del factor de crecimiento transformante β (TGFβ), así como la expresión del intercambiador Na+/H+ NHE1. Aunque la inhibición de Akt redujo el crecimiento de los esferoides independientemente del tratamiento y el genotipo, la estimulación con TGFβI aumentó el crecimiento de los esferoides de control WT, y la inhibición de la señalización de TGFβ tendió a limitar el crecimiento solo en condiciones ácidas. Nuestros resultados indican que una interacción compleja entre la acidosis tumoral, la composición de la matriz extracelular y el genotipo contribuye al desarrollo del PDAC. Estos hallazgos podrían orientar futuras estrategias de tratamiento dirigidas a la acidosis.

Objetivo del estudio: Los tumores en crecimiento son ecosistemas dinámicos y no lineales en los que las células cancerosas se adaptan a su microambiente local, y esas adaptaciones modifican a su vez el entorno y provocan más cambios. Desde las primeras neoplasias intraductales hasta la enfermedad metastásica diseminada, se producen varios niveles de adaptación y selección evolutivas.

Resultados: Los experimentos posteriores en cultivos 3D y el análisis de lesiones de CDIS en muestras de pacientes mediante microscopía de disco giratorio y de generación de segundo armónico concuerdan con estos resultados. Un ensayo de producción de colágeno realizado con células adaptadas al ácido in vitro demostró que el mecanismo de inducción involucra las vías RAS y SMAD. Los análisis del secretoma muestran un aumento de la expresión de enzimas que remodelan la matriz extracelular, como TGM2 y LOXL2, que entrecruzan el colágeno. Estos datos indican claramente que la acidosis en los cánceres incipientes induce a las células cancerosas a producir colágeno y respaldan la hipótesis de que esta adaptación crea un microambiente que favorece el tumor y promueve la supervivencia y el crecimiento de los cánceres incipientes.

Objetivo del estudio: El microambiente tumoral (TME) está compuesto por varios tipos de células integradas en una matriz extracelular (ECM) alterada. La ECM no solo sirve de soporte para las células tumorales, sino que también regula las interacciones entre células y entre las células y la matriz.

Resultados: La reorganización de la red de colágeno facilita la invasión de las células tumorales. La expresión y la ubicación de los proteoglucanos cambian en el TME y afectan a la invasión celular y la diseminación metastásica. La degradación de las macromoléculas de la ECM por proteasas puede provocar la liberación de factores de crecimiento angiogénicos, así como de fragmentos derivados de proteoglucanos o proteínas de la ECM, llamados matrikinas o matricriptinas. Esta revisión se centra en los conocimientos actuales y los nuevos hallazgos sobre las alteraciones, la degradación y el entrecruzamiento de la ECM por enzimas, así como en la función de los fragmentos de la ECM en el control de la progresión del cáncer y su posible uso como biomarcadores para el diagnóstico y el pronóstico del cáncer.