Ліки, вилучені з ринку: чому їх роками вважали безпечними?

Мета дослідження: Декілька препаратів було вилучено з ринку з міркувань безпеки. Метою цього дослідження було описати дані, на підставі яких у країнах, що входять до Всесвітньої організації охорони здоров’я, препарати вилучали з ринку з міркувань безпеки.

Результати: За розглянутий період (1990–2010) з ринку з міркувань безпеки вилучили загалом 133 препарати, які відповідали критеріям включення/виключення. Основними причинами, що зумовили вилучення 69,2% усіх препаратів, були гепатотоксичність (n=36, 27,1%), порушення роботи серця (n=25, 18,8%), гіперчутливість (n=17, 12,8%) і нефротоксичність (n=14, 9,8%). У більшості випадків джерелами інформації для вилучення препаратів були спонтанні повідомлення та/або описи випадків (n=86, 64,7%), далі йшли клінічні випробування (n=24, 18,0%). Середній час між виходом препарату на ринок і його вилученням з міркувань безпеки становив 20,3 року (SD±13,8). Згідно з наявними опублікованими даними, не існує золотого стандарту для виявлення ризиків, пов’язаних із застосуванням препаратів. Ці результати підтверджують важливу роль різних джерел інформації в процесі перевірки безпеки лікарських засобів.

Мета дослідження: Ураження печінки, спричинене лікарськими засобами (DILI), є найпоширенішою причиною вилучення препаратів із ринку після їх виходу на нього. DILI у людей важко передбачити за допомогою скринінгу цитотоксичності in vitro та досліджень на тваринах. Було проведено огляд даних про гепатотоксичність, щоб визначити важливі чинники, які могли б допомогти передбачити випадки тяжкого DILI.

Результати: З 1997 до 2016 року з ринку через гепатотоксичність вилучили вісім препаратів: толкапон, троглітазон, тровафлоксацин, бромфенак, нефазодон, ксимелагатран, люміракоксиб і ситаксентан. Дані щодо безпеки свідчать: хоча під час клінічних випробувань виявляли відхилення в показниках печінкових проб, були й інші важливі чинники, що призвели до припинення застосування цих препаратів: недостатня прогностична здатність моделей на тваринах, неналежні печінкові функціональні проби, недотримання режиму лікування, недостатня увага до рідкісних побічних реакцій, непередбачуваний розвиток і незворотні наслідки токсичного ураження печінки. Неналежне управління ризиками, що призвело до вилучення препаратів, могло бути зумовлене низкою важливих чинників. Даних доклінічної безпеки недостатньо, щоб завчасно передбачити DILI у людей, тому для виявлення потенційно тяжких випадків DILI і надалі слід використовувати післяреєстраційний моніторинг безпеки та виявлення сигналів.

Мета дослідження: Безпека ліків залишається однією з головних проблем розробки препаратів і післяреєстраційного нагляду, оскільки обмежені розмір і тривалість випробувань до отримання дозволу на продаж ускладнюють виявлення рідкісних або відстрочених побічних ефектів, залишаючи пацієнтів після виходу препарату на ринок під впливом залишкового ризику.

Результати: Використовуючи прогнози токсичності in silico за допомогою ProTox 3.0 і статистичне моделювання, ми проаналізували спостережувану когорту майже з 2,000 маломолекулярних препаратів, які продавалися в минулому, і виявили, що гепатотоксичність є надійним і послідовним чинником імовірності вилучення препарату з ринку після його виходу на нього, навіть з урахуванням терапевтичного контексту. Інші види токсичного впливу на органи та структурні характеристики молекул препаратів також були пов’язані зі статусом вилучення, але ці зв’язки залежали від показань до застосування. Це свідчить, що токсикологічні ризики до виходу на ринок відрізняються в різних терапевтичних сферах. Хоча наш аналіз не доводить причинно-наслідкового зв’язку, стабільні кореляції, виявлені між профілями токсичності, структурними характеристиками та клінічними показаннями, свідчать, що значну частину ризику вилучення можна статистично передбачити.