시장 철수 의약품 — 왜 수년 동안 안전하다고 여겨졌을까?

연구 목적: 여러 의약품이 안전성 문제로 시장에서 철수되었다. 이 연구의 목적은 세계보건기구 회원국에서 안전성 문제로 의약품이 시장에서 철수되는 것을 뒷받침하는 자료를 설명하는 것이었다.

결과: 검토 기간(1990 - 2010) 동안 포함/제외 기준을 충족한 총 133개의 의약품이 안전성 문제로 시장에서 철수되었다. 간독성(n=36, 27.1%), 심장 질환(n=25, 18.8%), 과민반응(n=17, 12.8%), 신독성(n=14, 9.8%)은 철수된 전체 의약품의 69.2%를 차지한 주요 원인이었다. 대부분의 경우 의약품 철수 정보의 출처는 자발 보고 및/또는 증례 보고(n=86, 64.7%)였고, 그다음은 임상시험(n=24, 18.0%)이었다. 의약품 출시부터 안전성 문제로 철수되기까지의 평균 기간은 20.3년(SD±13.8)이었다. 이용 가능하고 발표된 근거에 따르면, 의약품 노출과 관련된 위험을 확인하는 확립된 최적 기준은 없다. 이러한 결과는 의약품 안전성 검토 과정에서 다양한 정보 출처의 역할을 강화한다.

연구 목적: 약물 유발 간 손상(DILI)의 발생은 시판 후 철수의 가장 흔한 이유이다. 사람에서의 DILI는 시험관 내 세포독성 선별검사와 동물 연구를 이용해 예측하기 어렵다. 심각한 DILI의 발생을 예측할 수 있었던 관련 요인을 확인하기 위해 간독성 자료를 검토했다.

결과: 1997년부터 2016년까지 간독성을 이유로 tolcapone, troglitazone, trovafloxacin, bromfenac, nefazodone, ximelagatran, lumiracoxib, sitaxentan의 8개 의약품이 시장에서 철수되었다. 안전성 자료에 따르면 임상시험 중 간 검사 이상은 발견되었지만, 이들 의약품의 중단으로 이어진 다른 관련 요인도 확인되었다. 여기에는 동물 모델의 예측력 부족, 부적절한 간 기능 검사, 약물 치료 미준수, 드문 약물 이상반응에 대한 낮은 관심, 예측할 수 없는 간독성 발생 및 비가역적 결과가 포함된다. 여러 관련 요인이 부적절한 위험 관리에 기여하여 의약품 중단으로 이어질 수 있다. 전임상 안전성 자료는 사람에서 DILI를 조기에 예측하기에 충분하지 않으며, 잠재적인 심각한 DILI 사례를 확인하기 위해 시판 후 안전성 모니터링과 신호 탐지를 계속 활용해야 한다.

연구 목적: 의약품 안전성은 의약품 개발과 시판 후 감시에서 여전히 핵심 과제이다. 시판 허가 전 시험의 제한된 규모와 기간이 드물거나 지연된 이상반응의 발견을 제약하여, 출시 후 환자들은 잔여 위험에 노출되기 때문이다.

결과: ProTox 3.0의 in silico 독성 예측과 통계 모델링을 사용하여, 과거에 판매된 약 2,000개의 소분자 의약품으로 이루어진 관찰 코호트를 분석했다. 그 결과 치료 맥락을 보정한 뒤에도 간독성은 제약 의약품의 시판 후 철수 확률을 결정하는 견고하고 일관된 요인으로 확인되었다. 다른 장기 독성과 약물 분자의 구조적 기술자는 철수 여부와 추가적인 적응증별 연관성을 보였으며, 이는 사전 독성 부담이 치료 영역에 따라 이질적임을 나타낸다. 이 분석이 인과관계를 확립하지는 않지만, 독성 프로파일, 구조적 특성 및 임상 적응증 전반에서 관찰된 안정적인 상관관계는 철수 위험의 상당 부분이 통계적으로 예측 가능함을 시사한다.