被撤市的药物——为什么多年来一直被认为是安全的？

研究目的: 多种药物因安全性问题被撤出市场。本研究旨在描述世界卫生组织成员国因安全原因撤市药物所依据的数据。

结果: 在所审查的时期（1990—2010年），共有133种符合纳入/排除标准的药物因安全原因被撤出市场。肝毒性（n=36，27.1%）、心脏疾病（n=25，18.8%）、超敏反应（n=17，12.8%）和肾毒性（n=14，9.8%）是主要原因，占所有撤市药物原因的69.2%。大多数情况下，药物撤市的信息来源是自发报告和/或病例报告（n=86，64.7%），其次是临床试验（n=24，18.0%）。一种药物上市至因安全原因撤市的平均时间为20.3年（SD±13.8）。根据现有已发表证据，没有识别药物暴露相关风险的金标准。这些发现强化了不同信息来源在药物安全性审查过程中的作用。

研究目的: 药物性肝损伤（DILI）是上市后撤市最常见的原因。利用体外细胞毒性筛查和动物研究，很难预测人体中的DILI。本综述分析了肝毒性数据，旨在找出本可预测严重DILI发生的相关因素。

结果: 从1997年至2016年，有八种药物因肝毒性原因被撤出市场：托卡朋、曲格列酮、曲伐沙星、溴芬酸、奈法唑酮、昔美加群、鲁米拉考昔和西他生坦。安全性数据表明，尽管临床试验期间已发现肝功能检查异常，但还识别出导致这些药物停用的其他相关因素：动物模型缺乏预测性、不恰当的肝功能检测、未遵从药物治疗、对罕见药物不良反应关注不足、肝毒性发生不可预测且后果不可逆。多种相关因素可能导致风险管理不足，进而造成药物停用。临床前安全性数据不足以早期预测人体DILI，仍应利用上市后安全性监测和信号检测来识别潜在的严重DILI病例。

研究目的: 药物安全性仍是药物研发和上市后监测中的核心挑战，因为批准前试验的规模和持续时间有限，限制了对罕见或延迟出现的不良反应的检测，使患者在药物上市后仍面临残余风险。

结果: 我们利用ProTox 3.0进行计算机模拟毒性预测和统计建模，分析了一个包含近2,000种历史上市小分子药物的观察性队列。经治疗背景调整后，我们发现肝毒性是药物上市后撤市概率的一个稳健且一致的决定因素。其他器官毒性以及药物分子的结构描述符，也与撤市状态呈现额外的、适应症特异性的关联，这表明不同治疗领域中预先存在的毒性风险并不相同。尽管我们的分析不能确定因果关系，但在毒性特征、结构特征和临床适应症之间观察到的稳定相关性表明，很大一部分撤市风险在统计上是可预测的。