Médicaments retirés du marché — pourquoi ont-ils été considérés comme sûrs pendant des années ?

Objectif de l’étude: Plusieurs médicaments ont été retirés du marché pour des raisons de sécurité. L’objectif de cette étude était de décrire les données étayant le retrait du marché de médicaments pour des raisons de sécurité dans les pays membres de l’Organisation mondiale de la Santé.

Résultats: Au total, 133 médicaments répondant aux critères d’inclusion/exclusion ont été retirés du marché pour des raisons de sécurité au cours de la période examinée (1990 - 2010). L’hépatotoxicité (n=36, 27,1 %), les troubles cardiaques (n=25, 18,8 %), l’hypersensibilité (n=17, 12,8 %) et la néphrotoxicité (n=14, 9,8 %) étaient les principales raisons, responsables de 69,2 % de l’ensemble des médicaments retirés. Dans la plupart des cas, les sources d’information ayant conduit au retrait d’un médicament étaient des signalements spontanés et/ou des rapports de cas (n=86, 64,7 %), suivis des essais cliniques (n=24, 18,0 %). Le délai moyen entre l’introduction d’un médicament et son retrait pour des raisons de sécurité était de 20,3 ans (ET±13,8). Selon les preuves disponibles et publiées, il n’existe pas de norme de référence permettant d’identifier les risques associés à l’exposition à un médicament. Ces résultats renforcent le rôle des différentes sources d’information dans le processus d’évaluation de la sécurité des médicaments.

Objectif de l’étude: La survenue de lésions hépatiques induites par les médicaments (DILI) est la raison la plus fréquente des retraits après commercialisation. Chez l’humain, les DILI sont difficiles à prédire au moyen du dépistage de la cytotoxicité in vitro et des études animales. Une revue des données sur l’hépatotoxicité a été réalisée afin d’identifier les facteurs pertinents qui auraient pu prédire la survenue de DILI graves.

Résultats: De 1997 à 2016, huit médicaments ont été retirés du marché pour cause d’hépatotoxicité : tolcapone, troglitazone, trovafloxacine, bromfénac, néfazodone, ximélagatran, lumiracoxib et sitaxentan. Les données de sécurité suggèrent que, bien que des anomalies des tests hépatiques aient été détectées lors des essais cliniques, d’autres facteurs pertinents ayant conduit à l’arrêt de ces médicaments ont été identifiés : le manque de valeur prédictive des modèles animaux, des tests de la fonction hépatique inappropriés, le non-respect du traitement médicamenteux, une moindre attention accordée aux réactions indésirables rares aux médicaments, la survenue imprévisible et l’issue irréversible de la toxicité hépatique. Plusieurs facteurs pertinents peuvent contribuer à une gestion inadéquate des risques, menant à l’arrêt des médicaments. Les données de sécurité précliniques ne sont pas suffisantes pour permettre une prédiction précoce des DILI chez l’humain, et la surveillance de la sécurité après commercialisation ainsi que la détection de signaux doivent toujours être utilisées afin d’identifier les cas potentiellement graves de DILI.

Objectif de l’étude: La sécurité des médicaments reste un défi majeur dans le développement des médicaments et la surveillance après commercialisation, car la taille et la durée limitées des essais réalisés avant autorisation restreignent la détection des effets indésirables rares ou retardés, laissant les patients exposés à un risque résiduel après le lancement.

Résultats: À l’aide des prédictions de toxicité in silico de ProTox 3.0 et de la modélisation statistique, nous avons analysé une cohorte observationnelle de près de 2 000 médicaments à petites molécules commercialisés par le passé et identifié l’hépatotoxicité comme un déterminant robuste et constant de la probabilité de retrait pharmaceutique après commercialisation, après ajustement selon le contexte thérapeutique. Les toxicités touchant d’autres organes et les descripteurs structurels des molécules médicamenteuses ont montré des associations supplémentaires, spécifiques à certaines indications, avec le statut de retrait, ce qui indique que la toxicité potentielle préexistante varie selon les domaines thérapeutiques. Bien que notre analyse n’établisse pas de lien de causalité, les corrélations stables observées entre les profils de toxicité, les caractéristiques structurelles et les indications cliniques suggèrent qu’une part importante du risque de retrait est statistiquement prévisible.