Obat yang ditarik dari peredaran — mengapa selama bertahun-tahun dianggap aman?

Tujuan studi: Sejumlah obat ditarik dari pasar karena alasan keamanan. Tujuan penelitian ini adalah untuk menggambarkan data yang mendukung penarikan obat dari pasar karena alasan keamanan di negara-negara anggota Organisasi Kesehatan Dunia.

Hasil: Sebanyak 133 obat yang memenuhi kriteria inklusi/eksklusi ditarik dari pasar karena alasan keamanan selama periode yang ditinjau (1990–2010). Hepatotoksisitas (n=36, 27.1%), gangguan jantung (n=25, 18.8%), hipersensitivitas (n=17, 12.8%), dan nefrotoksisitas (n=14, 9.8%) merupakan alasan utama yang bertanggung jawab atas 69.2% dari seluruh obat yang ditarik. Dalam sebagian besar kasus, sumber informasi untuk penarikan obat adalah laporan spontan dan/atau laporan kasus (n=86, 64.7%), diikuti oleh uji klinis (n=24, 18.0%). Rata-rata waktu antara peluncuran obat dan penarikannya karena alasan keamanan adalah 20.3 tahun (SD±13.8). Berdasarkan bukti yang tersedia dan telah dipublikasikan, tidak ada standar baku untuk mengidentifikasi risiko yang berkaitan dengan paparan obat. Temuan ini memperkuat peran berbagai sumber informasi dalam proses peninjauan keamanan obat.

Tujuan studi: Terjadinya cedera hati akibat obat (DILI) merupakan alasan paling umum untuk penarikan setelah pemasaran. DILI pada manusia sulit diprediksi dengan skrining sitotoksisitas in vitro dan penelitian pada hewan. Tinjauan data hepatotoksisitas dilakukan dengan tujuan mengidentifikasi faktor-faktor relevan yang dapat memprediksi terjadinya DILI serius.

Hasil: Dari 1997 hingga 2016, delapan obat ditarik dari pasar karena hepatotoksisitas: tolcapone, troglitazone, trovafloxacin, bromfenac, nefazodone, ximelagatran, lumiracoxib, dan sitaxentan. Data keamanan menunjukkan bahwa meskipun kelainan pada pemeriksaan hati terdeteksi selama uji klinis, faktor relevan lain yang menyebabkan penghentian obat-obat tersebut telah diidentifikasi: ketidakmampuan model hewan dalam memprediksi, pemeriksaan fungsi hati yang tidak tepat, ketidakpatuhan terhadap pengobatan, kurangnya perhatian terhadap reaksi obat merugikan yang jarang terjadi, kejadian toksisitas hati yang tidak dapat diprediksi, dan hasil yang tidak dapat dipulihkan. Sejumlah faktor relevan dapat berkontribusi pada manajemen risiko yang tidak memadai sehingga menyebabkan penghentian obat. Data keamanan praklinis tidak cukup untuk memungkinkan prediksi dini DILI pada manusia, dan pemantauan keamanan serta deteksi sinyal setelah pemasaran tetap harus digunakan untuk mengidentifikasi potensi kasus DILI serius.

Tujuan studi: Keamanan obat tetap menjadi tantangan utama dalam pengembangan obat dan pengawasan setelah pemasaran, karena ukuran dan durasi uji sebelum persetujuan yang terbatas membatasi pendeteksian efek samping yang jarang atau tertunda, sehingga pasien tetap terpapar risiko yang tersisa setelah peluncuran.

Hasil: Dengan menggunakan prediksi toksisitas in silico ProTox 3.0 dan pemodelan statistik, kami menganalisis kohort observasional yang mencakup hampir 2,000 obat molekul kecil yang pernah dipasarkan secara historis dan mengidentifikasi hepatotoksisitas sebagai penentu yang kuat dan konsisten terhadap kemungkinan penarikan obat setelah pemasaran, setelah disesuaikan dengan konteks terapeutik. Toksisitas pada organ lain dan deskriptor struktural molekul obat menunjukkan hubungan tambahan yang spesifik terhadap indikasi dengan status penarikan, yang menandakan bahwa potensi risiko toksisitas sebelum penggunaan bersifat beragam di berbagai bidang terapi. Meskipun analisis kami tidak menetapkan hubungan sebab-akibat, korelasi yang stabil yang diamati pada profil toksisitas, karakteristik struktural, dan indikasi klinis menunjukkan bahwa sebagian besar risiko penarikan dapat diprediksi secara statistik.