Medicamentos retirados del mercado: ¿por qué se consideraron seguros durante años?

Objetivo del estudio: Varios medicamentos fueron retirados del mercado por motivos de seguridad. El objetivo de este estudio fue describir los datos que respaldan la retirada de medicamentos del mercado por motivos de seguridad en los países pertenecientes a la Organización Mundial de la Salud.

Resultados: Durante el período analizado (1990-2010), se retiraron del mercado por motivos de seguridad un total de 133 medicamentos que cumplían los criterios de inclusión y exclusión. La hepatotoxicidad (n=36, 27,1 %), los trastornos cardíacos (n=25, 18,8 %), la hipersensibilidad (n=17, 12,8 %) y la nefrotoxicidad (n=14, 9,8 %) fueron las principales causas y representaron el 69,2 % de todas las retiradas. En la mayoría de los casos, las fuentes de información para la retirada fueron notificaciones espontáneas o informes de casos (n=86, 64,7 %), seguidos de los ensayos clínicos (n=24, 18,0 %). El tiempo medio entre la introducción de un medicamento y su retirada por motivos de seguridad fue de 20,3 años (DE±13,8). Según las pruebas disponibles y publicadas, no existe un patrón de referencia para identificar los riesgos asociados a la exposición a los medicamentos. Estos hallazgos refuerzan el papel de diversas fuentes de información en el proceso de revisión de la seguridad de los medicamentos.

Objetivo del estudio: La lesión hepática inducida por medicamentos (DILI) es la causa más frecuente de las retiradas posteriores a la comercialización. Es difícil predecir la DILI en seres humanos mediante pruebas de citotoxicidad in vitro y estudios en animales. Se realizó una revisión de los datos sobre hepatotoxicidad con el objetivo de identificar factores relevantes que podrían haber permitido prever la aparición de DILI grave.

Resultados: Entre 1997 y 2016, se retiraron del mercado por hepatotoxicidad ocho medicamentos: tolcapona, troglitazona, trovafloxacino, bromfenaco, nefazodona, ximelagatrán, lumiracoxib y sitaxentán. Los datos de seguridad indican que, aunque durante los ensayos clínicos se detectaron anomalías en las pruebas hepáticas, también se identificaron otros factores relevantes que llevaron a suspender estos medicamentos: la limitada capacidad predictiva de los modelos animales, las pruebas de función hepática inadecuadas, la falta de cumplimiento del tratamiento farmacológico, la escasa atención prestada a las reacciones adversas raras, la aparición imprevisible de la toxicidad hepática y sus consecuencias irreversibles. Varios factores relevantes pueden contribuir a una gestión inadecuada del riesgo que lleve a la suspensión de los medicamentos. Los datos de seguridad preclínicos no bastan para predecir de forma temprana la DILI en seres humanos, por lo que deben seguir utilizándose la vigilancia de seguridad posterior a la comercialización y la detección de señales para identificar posibles casos graves de DILI.

Objetivo del estudio: La seguridad de los medicamentos sigue siendo un reto central en su desarrollo y en la vigilancia posterior a la comercialización, ya que el tamaño y la duración limitados de los ensayos previos a la autorización restringen la detección de efectos adversos raros o tardíos y dejan a los pacientes expuestos a un riesgo residual tras la comercialización.

Resultados: Mediante predicciones de toxicidad in silico con ProTox 3.0 y modelos estadísticos, analizamos una cohorte observacional de casi 2 000 medicamentos de molécula pequeña comercializados históricamente e identificamos la hepatotoxicidad como un factor sólido y constante para predecir la probabilidad de retirada farmacéutica posterior a la comercialización, tras ajustar por el contexto terapéutico. Otras toxicidades orgánicas y características estructurales de las moléculas mostraron asociaciones adicionales con el estado de retirada, específicas de cada indicación, lo que indica que la propensión a la toxicidad antes de la comercialización varía entre áreas terapéuticas. Aunque nuestro análisis no demuestra una relación causal, las correlaciones estables observadas entre los perfiles de toxicidad, las características estructurales y las indicaciones clínicas sugieren que una parte sustancial del riesgo de retirada puede predecirse estadísticamente.