Leki wycofane z rynku — dlaczego przez lata uznawano je za bezpieczne?

Cel badania: Kilka leków wycofano z rynku ze względów bezpieczeństwa. Celem tego badania było opisanie danych uzasadniających wycofywanie leków z rynku ze względów bezpieczeństwa w krajach należących do Światowej Organizacji Zdrowia.

Wyniki: W analizowanym okresie (1990 - 2010) z rynku wycofano łącznie 133 leki spełniające kryteria włączenia/wyłączenia, ze względów bezpieczeństwa. Głównymi przyczynami, odpowiedzialnymi za 69,2% wszystkich wycofanych leków, były hepatotoksyczność (n=36, 27,1%), zaburzenia serca (n=25, 18,8%), nadwrażliwość (n=17, 12,8%) i nefrotoksyczność (n=14, 9,8%). W większości przypadków źródłami informacji o wycofaniu leków były zgłoszenia spontaniczne i/lub opisy przypadków (n=86, 64,7%), a następnie badania kliniczne (n=24, 18,0%). Średni czas między wprowadzeniem leku na rynek a jego wycofaniem ze względów bezpieczeństwa wynosił 20,3 roku (SD±13,8). Zgodnie z dostępnymi i opublikowanymi dowodami nie istnieje złoty standard identyfikowania ryzyka związanego z ekspozycją na leki. Wyniki te wzmacniają rolę różnych źródeł informacji w procesie oceny bezpieczeństwa leków.

Cel badania: Polekowe uszkodzenie wątroby (DILI) jest najczęstszą przyczyną wycofywania leków po wprowadzeniu ich do obrotu. Trudno przewidzieć DILI u ludzi na podstawie badań cytotoksyczności in vitro i badań na zwierzętach. Przeprowadzono przegląd danych dotyczących hepatotoksyczności w celu zidentyfikowania istotnych czynników, które mogłyby pozwolić przewidzieć wystąpienie ciężkiego DILI.

Wyniki: W latach 1997–2016 osiem leków wycofano z rynku z powodu hepatotoksyczności: tolcapone, troglitazone, trovafloxacin, bromfenac, nefazodone, ximelagatran, lumiracoxib i sitaxentan. Dane dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że choć nieprawidłowości wyników badań wątroby wykrywano podczas badań klinicznych, zidentyfikowano również inne istotne czynniki prowadzące do zaprzestania stosowania tych leków: brak zdolności modeli zwierzęcych do przewidywania, nieodpowiednie badania czynności wątroby, nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia farmakologicznego, niewystarczającą uwagę poświęcaną rzadkim działaniom niepożądanym leków, nieprzewidywalne występowanie toksycznego uszkodzenia wątroby i jego nieodwracalne skutki. Kilka istotnych czynników może przyczyniać się do nieodpowiedniego zarządzania ryzykiem, prowadzącego do wycofania leków. Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa nie wystarczają do wczesnego przewidywania DILI u ludzi, dlatego monitorowanie bezpieczeństwa po wprowadzeniu leku do obrotu i wykrywanie sygnałów nadal powinny być stosowane w celu identyfikowania potencjalnych ciężkich przypadków DILI.

Cel badania: Bezpieczeństwo leków pozostaje kluczowym wyzwaniem w procesie ich opracowywania i nadzorze po wprowadzeniu do obrotu, ponieważ ograniczona liczebność i długość badań przed uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu utrudniają wykrywanie rzadkich lub opóźnionych działań niepożądanych, przez co po wprowadzeniu leku na rynek pacjenci nadal są narażeni na ryzyko resztkowe.

Wyniki: Korzystając z przewidywań toksyczności in silico w ProTox 3.0 i modelowania statystycznego, przeanalizowaliśmy kohortę obserwacyjną obejmującą niemal 2,000 małocząsteczkowych leków historycznie dostępnych na rynku i zidentyfikowaliśmy hepatotoksyczność jako silny i stały czynnik determinujący prawdopodobieństwo wycofania produktu farmaceutycznego po wprowadzeniu do obrotu, po skorygowaniu o kontekst terapeutyczny. Inne toksyczności narządowe oraz deskryptory strukturalne cząsteczek leków wykazywały dodatkowe, zależne od wskazania związki ze statusem wycofania, co wskazuje, że ryzyko toksyczności ex ante jest zróżnicowane w różnych obszarach terapeutycznych. Chociaż nasza analiza nie dowodzi związku przyczynowego, stabilne korelacje obserwowane w profilach toksyczności, cechach strukturalnych i wskazaniach klinicznych sugerują, że istotną część ryzyka wycofania można przewidzieć statystycznie.