Farmaci ritirati dal mercato: perché per anni sono stati considerati sicuri?

Obiettivo dello studio: Diversi farmaci sono stati ritirati dal mercato per motivi di sicurezza. Lo scopo di questo studio era descrivere i dati a sostegno del ritiro dal mercato di farmaci per ragioni di sicurezza nei Paesi appartenenti all'Organizzazione mondiale della sanità.

Risultati: Un totale di 133 farmaci che soddisfacevano i criteri di inclusione/esclusione è stato ritirato dal mercato per ragioni di sicurezza nel periodo esaminato (1990 - 2010). L'epatotossicità (n=36, 27,1%), i disturbi cardiaci (n=25, 18,8%), l'ipersensibilità (n=17, 12,8%) e la nefrotossicità (n=14, 9,8%) sono state le principali ragioni, responsabili del 69,2% di tutti i farmaci ritirati. Nella maggior parte dei casi, le fonti di informazione per il ritiro dei farmaci erano segnalazioni spontanee e/o rapporti di casi (n=86, 64,7%), seguite da studi clinici (n=24, 18,0%). Il tempo medio tra l'introduzione di un farmaco e il suo ritiro per ragioni di sicurezza era di 20,3 anni (DS±13,8). Secondo le prove disponibili e pubblicate, non esiste un gold standard per identificare i rischi associati all'esposizione ai farmaci. Questi risultati rafforzano il ruolo delle diverse fonti di informazione nel processo di revisione della sicurezza dei farmaci.

Obiettivo dello studio: L'insorgenza di danno epatico indotto da farmaci (DILI) è la ragione più comune dei ritiri dopo l'immissione in commercio. Il DILI nell'uomo è difficile da prevedere mediante screening di citotossicità in vitro e studi sugli animali. È stata effettuata una revisione dei dati sull'epatotossicità con l'obiettivo di identificare fattori rilevanti che avrebbero potuto prevedere l'insorgenza di DILI grave.

Risultati: Dal 1997 al 2016, otto farmaci sono stati ritirati dal mercato per epatotossicità: tolcapone, troglitazone, trovafloxacina, bromfenac, nefazodone, ximelagatran, lumiracoxib e sitaxentan. I dati di sicurezza suggeriscono che, sebbene durante gli studi clinici siano state rilevate anomalie nei test epatici, sono stati identificati altri fattori rilevanti che hanno portato alla sospensione di questi farmaci: l'imprevedibilità dei modelli animali, test di funzionalità epatica inappropriati, la mancata aderenza al trattamento farmacologico, minore attenzione alle reazioni avverse rare ai farmaci, l'insorgenza imprevedibile e l'esito irreversibile della tossicità epatica. Diversi fattori rilevanti possono contribuire a una gestione inadeguata del rischio, portando alla sospensione dei farmaci. I dati di sicurezza preclinici non sono sufficienti per consentire una previsione precoce del DILI nell'uomo e il monitoraggio della sicurezza dopo l'immissione in commercio e il rilevamento dei segnali dovrebbero ancora essere utilizzati per identificare potenziali casi gravi di DILI.

Obiettivo dello studio: La sicurezza dei farmaci rimane una sfida centrale nello sviluppo dei farmaci e nella sorveglianza dopo l'immissione in commercio, poiché le dimensioni e la durata limitate degli studi pre-autorizzazione limitano il rilevamento di effetti avversi rari o ritardati, lasciando i pazienti esposti a un rischio residuo dopo il lancio.

Risultati: Utilizzando le previsioni di tossicità in silico ProTox 3.0 e la modellizzazione statistica, abbiamo analizzato una coorte osservazionale di quasi 2.000 farmaci a piccola molecola storicamente commercializzati e abbiamo identificato l'epatotossicità come un determinante solido e coerente della probabilità di ritiro dei farmaci dopo l'immissione in commercio, dopo l'aggiustamento per il contesto terapeutico. Altre tossicità d'organo e descrittori strutturali delle molecole dei farmaci hanno mostrato ulteriori associazioni specifiche per indicazione con lo stato di ritiro, indicando che la responsabilità tossicologica ex ante è eterogenea tra le aree terapeutiche. Sebbene la nostra analisi non stabilisca una relazione causale, le correlazioni stabili osservate tra profili di tossicità, caratteristiche strutturali e indicazioni cliniche suggeriscono che una parte sostanziale del rischio di ritiro è statisticamente prevedibile.