糖尿病——是缺乏一氧化氮的表现，而不只是糖分过多吗？

研究目的: 糖尿病与心血管并发症的早期发生有关。在生理条件下，内皮可以防止动脉粥样硬化的发展。

结果: 活性氧会迅速灭活 NO，导致生成过氧亚硝酸盐。过氧亚硝酸盐是一种有毒氧化剂，能够损伤许多生物分子。NO 可用量降低不仅可能与糖尿病动脉粥样硬化并发症的发生有关，还可能干扰胰岛素介导的餐后葡萄糖清除，并可能促成胰岛素抵抗。了解与 NO 系统相互作用的复杂代谢紊乱，或许能为我们提供更多治疗选择，以降低糖尿病患者的心血管疾病发病率和死亡率。

研究目的: 一氧化氮（NO）是一种具有生物学和调节作用的气体，由精氨酸经一氧化氮合酶（NOS）生成，其半衰期很短（几秒钟）。NOS“偶联”时会生成 NO，而解偶联时会产生活性氧过氧亚硝酸盐（ONOO(-)）。

结果: 在伴有肾病的 2 型糖尿病中，NO 的生成量与二甲基精氨酸浓度呈负相关。因此，即使不通过经典的刺激途径（如胰岛素的作用），二甲基精氨酸也是 NO 合成的重要调节因子。糖尿病合并肾病时存在 NO 代谢紊乱。调节 NO 生成尚未成为常见的治疗策略，但仍有一些实验性化合物需要测试，以评估其是否可用于治疗糖尿病及其他疾病状态下的血管功能障碍和肾病。最后，在糖尿病肾病中，NO 缺乏可能与硫化氢缺乏同时存在；硫化氢是另一种正受到越来越多研究关注的气体介质。

研究目的: 肥胖和 2 型糖尿病正在成为全球日益严重的重大健康问题。它们是血管胰岛素抵抗的主要风险因素，而血管胰岛素抵抗在心血管疾病的发病机制中起重要作用。心血管疾病是发达国家的首要死因。

结果: 近期研究表明，内皮细胞由 L-精氨酸合成一氧化氮（NO；一种主要的血管舒张物质）减少，是肥胖和糖尿病患者血管中胰岛素作用受损的重要原因。NO 生成减少，是因为缺乏（6R）-5,6,7,8-四氢生物蝶呤［BH4；NO 合酶（NOS）的必需辅因子］，同时葡萄糖和 L-谷氨酰胺生成的葡萄糖胺增加；葡萄糖胺会抑制磷酸戊糖循环，而该循环负责生成另一种 NOS 辅因子 NADPH。因此，可通过以下方式预防内皮功能障碍：（1）经补救途径补充其前体蝶呤，以增强 BH4 合成；（2）转入 GTP 环化水解酶 I 基因（该酶是从头合成 BH4 的首个关键调节酶）；或（3）膳食补充 L-精氨酸（它能促进 GTP 环化水解酶 I 的表达并抑制己糖胺生成）。

研究目的: 一氧化氮（NO）和硫化氢（H2S）是人体内产生的两种气体信号分子，在多个器官系统的许多生理活动中发挥关键作用。NO 生物可用量降低和 H2S 缺乏，参与了 2 型糖尿病及其并发症的病理生理过程。

结果: 同样，NO 也会提高 H2S 生成酶的活性和表达。抑制 NO 生成会消除或减弱 H2S 的心脏保护作用。随着人们越来越关注在各种疾病，特别是心血管疾病中使用 NO 或 H2S 释放分子的治疗潜力，我们仍需进一步了解它们在葡萄糖和胰岛素代谢中的作用，尤其是在糖尿病中的作用。本综述旨在帮助人们更好地了解 NO 和 H2S 在碳水化合物代谢中的各自作用及相互作用。

研究目的: 1 型糖尿病（T1D）导致的骨质疏松症，表现为骨矿物质密度、骨质量、骨愈合速度和骨形成减少，以及骨吸收增加。T1D 患者发生骨质疏松性骨折的风险是普通人的 2–7 倍。

结果: 现有数据表明，糖尿病骨骼中 NO 生物可用量降低，是由于磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B/内皮型 NO 合酶以及 NO/环鸟苷酸/蛋白激酶 G 信号通路受到破坏。因此，可通过 NO 供体直接或间接提高 NO 的可用量。无机硝酸盐和亚硝酸盐作为具有类似 NO 骨骼效应的 NO 供体，有望成为治疗 T1D 所致骨质疏松症的新药物。无机亚硝酸盐和硝酸盐可能通过直接降低破骨细胞活性、减少骨髓腔内脂肪堆积、提高成骨细胞活性和增加骨灌注，或通过改善高血糖和胰岛素抵抗、减轻体重，降低骨质疏松性骨折风险。

研究目的: 中性胆固醇酯水解酶 1（NCEH1）在调节胆固醇酯代谢中发挥关键作用。小鼠缺乏 NCHE1 会加速动脉粥样硬化病变形成。不过，NCEH1 在糖尿病相关内皮功能障碍中的作用尚未得到研究。本研究旨在调查 NCEH1 是否能改善糖尿病中的内皮功能，并探索其背后的机制。

结果: 结果显示，在高脂饮食（HFD）诱导的小鼠主动脉、离体暴露于高糖（HG）的小鼠主动脉以及经 HG 培养的原代内皮细胞中，NCEH1 的表达和活性均较低。HG 暴露降低了小鼠主动脉的内皮依赖性舒张（EDR）；内皮特异性缺乏 NCEH1 会使这种情况加重，而 NCEH1 过度表达则能恢复受损的 EDR。在 HFD 小鼠中也观察到类似结果。从机制上看，NCEH1 通过使内皮型一氧化氮合酶（eNOS）与小窝蛋白-1（Cav-1）分离，改善了受损的 EDR，从而激活 eNOS 并释放一氧化氮（NO）。此外，NCEH1 与 E3 泛素蛋白连接酶 ZNRF1 相互作用，通过泛素化途径促使 Cav-1 降解。沉默 Cav-1 和上调 ZNRF1 足以改善糖尿病主动脉的 EDR；而过度表达 Cav-1 和下调 ZNRF1，则会消除 NCEH1 对糖尿病内皮功能的改善作用。

研究目的: 心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征涵盖了肥胖、胰岛素抵抗、2 型糖尿病、慢性肾病和心血管疾病共同作用的病理生理过程。尽管采用了当今指南推荐的治疗，这些疾病之间的相互作用仍造成相当大比例的心血管疾病发病和死亡。

结果: 现有的心脏代谢治疗——钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂、胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1 RAs）、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂、他汀类药物和二甲双胍——可通过减少氧化应激和炎症，间接改善 NO 信号传导；但它们无法完全恢复 NO 的生物可用量，也未能消除显著的残余心血管和肾脏风险。直接恢复 NO 的策略，包括可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）调节剂、精氨酸酶抑制、降低 ADMA 的方法以及靶向微生物组的干预，在临床前和早期转化研究中显示出机制上的潜力，但目前缺乏临床结局层面的证据。