Цукровий діабет — ознака нестачі оксиду азоту, а не лише надлишку цукру?

Мета дослідження: Цукровий діабет пов’язаний із раннім розвитком серцево-судинних ускладнень. За фізіологічних умов ендотелій захищає від розвитку атеросклерозу.

Результати: Активні форми кисню швидко інактивують NO, що призводить до утворення пероксинітриту. Пероксинітрит — токсичний окисник, здатний пошкоджувати багато біологічних молекул. Знижена доступність NO може бути важливою не лише для розвитку атеросклеротичних ускладнень при діабеті, а й перешкоджати утилізації глюкози після їжі під дією інсуліну та, можливо, сприяти розвитку інсулінорезистентності. Розуміння складних метаболічних порушень, що взаємодіють із системою NO, може відкрити додаткові можливості лікування для зниження серцево-судинної захворюваності та смертності при цукровому діабеті.

Мета дослідження: Оксид азоту (NO) — це газ із біологічними й регуляторними властивостями. Він утворюється з аргініну за допомогою синтаз оксиду азоту (NOS) і має дуже короткий період напіврозпаду — кілька секунд. За «спряженої» активності NOS утворюється NO, а її роз’єднання призводить до утворення активних форм кисню — пероксинітриту (ONOO(-)).

Результати: Утворення NO при діабеті 2 типу з нефропатією обернено пов’язане з концентрацією диметиларгініну, який тому є важливим регулятором синтезу NO незалежно від класичних стимулювальних шляхів, наприклад дії інсуліну. При діабеті, пов’язаному з нефропатією, порушений метаболізм NO. Хоча вплив на вироблення NO ще не став поширеною терапевтичною стратегією, низку експериментальних сполук потрібно перевірити як потенційні засоби для лікування судинної дисфункції та нефропатії при діабеті, а також при інших захворюваннях. Нарешті, при діабетичній нефропатії дефіцит NO може супроводжуватися дефіцитом сірководню — іншого цікавого газоподібного медіатора, який дедалі активніше досліджують.

Мета дослідження: Ожиріння та діабет II типу стають дедалі серйознішими проблемами охорони здоров’я в усьому світі. Це провідні чинники ризику судинної інсулінорезистентності, яка відіграє важливу роль у патогенезі серцево-судинних захворювань — основної причини смерті в розвинених країнах.

Результати: Нещодавні дослідження показали, що знижений синтез оксиду азоту (NO — основного судинорозширювального чинника) з L-аргініну в ендотеліальних клітинах є одним із головних чинників порушеної дії інсуліну в судинах людей з ожирінням і діабетом. Зниження утворення NO є наслідком дефіциту (6R)-5,6,7,8-тетрагідробіоптерину [BH4 — важливого кофактора синтази оксиду азоту (NOS)], а також посиленого утворення глюкозаміну з глюкози та L-глутаміну. Глюкозамін пригнічує пентозний цикл, у якому утворюється NADPH — ще один кофактор NOS. Відповідно, ендотеліальну дисфункцію можна попередити: (1) посиливши синтез BH4 шляхом приймання його попередника (сепіаптерину) через шлях повторного використання; (2) перенісши ген GTP-циклогідролази-I — першого й основного регуляторного ферменту синтезу BH4 de novo; або (3) додавши до раціону L-аргінін, який посилює експресію GTP-циклогідролази-I та пригнічує утворення гексозамінів.

Мета дослідження: Оксид азоту (NO) і сірководень (H2S) — це газотрансмітери, які виробляються в організмі людини та відіграють важливу роль у багатьох фізіологічних процесах у різних системах органів. Знижена біодоступність NO і дефіцит H2S беруть участь у патофізіології діабету 2 типу та його ускладнень.

Результати: Так само NO підвищує активність і рівень експресії ферментів, які утворюють H2S. Пригнічення вироблення NO усуває або послаблює кардіопротекторну дію H2S. З огляду на зростання інтересу до терапевтичного застосування молекул, що вивільняють NO або H2S, при різних захворюваннях, зокрема серцево-судинних, потрібно ще багато дізнатися про їхню роль у метаболізмі глюкози й інсуліну, особливо при діабеті. Мета цього огляду — краще зрозуміти окрему та спільну роль NO і H2S у вуглеводному обміні.

Мета дослідження: Остеопороз, спричинений діабетом 1 типу (T1D), характеризується зниженням мінеральної щільності та якості кісток, уповільненням загоєння кісток і кісткоутворення, а також посиленням резорбції кісткової тканини. У пацієнтів із T1D ризик остеопоротичних переломів у 2–7 разів вищий.

Результати: Наявні дані свідчать, що знижена біодоступність NO у кістках при діабеті зумовлена порушенням сигнальних шляхів фосфатидилінозитол-3-кінази/протеїнкінази B/ендотеліальної синтази оксиду азоту та NO/циклічного гуанозинмонофосфату/протеїнкінази G. Отже, біодоступність NO можна підвищити безпосередньо або опосередковано за допомогою донорів NO. Неорганічні нітрати й нітрити, що мають у кістках дію, подібну до NO, потенційно можна використовувати як нові засоби для лікування остеопорозу, спричиненого T1D. Неорганічні нітрити й нітрати можуть знижувати ризик остеопоротичних переломів, імовірно, безпосередньо — зменшуючи активність остеокластів і накопичення жиру в кістковомозковій порожнині, посилюючи активність остеобластів і кровопостачання кісток, — або опосередковано, покращуючи гіперглікемію та інсулінорезистентність і знижуючи масу тіла.

Мета дослідження: Нейтральна гідролаза ефірів холестерину 1 (NCEH1) відіграє важливу роль у регуляції метаболізму ефірів холестерину. Дефіцит NCHE1 прискорював утворення атеросклеротичних уражень у мишей. Однак роль NCEH1 в ендотеліальній дисфункції, пов’язаній із діабетом, досі не вивчали. У цьому дослідженні перевіряли, чи поліпшує NCEH1 функцію ендотелію при діабеті, а також вивчали механізми цього впливу.

Результати: Результати показали, що рівень експресії та активність NCEH1 були нижчими в аорті мишей з ожирінням, спричиненим дієтою з високим вмістом жирів (HFD), в аорті мишей, що зазнала впливу високої глюкози (HG) ex vivo, та в первинних ендотеліальних клітинах (EC), інкубованих із HG. Вплив HG знижував ендотелійзалежне розширення (EDR) аорти мишей, а специфічний для ендотелію дефіцит NCEH1 посилював це порушення. Надекспресія NCEH1 відновлювала порушений EDR. Подібні результати спостерігали у мишей на HFD. На молекулярному рівні NCEH1 послаблювала порушення EDR, від’єднуючи ендотеліальну синтазу оксиду азоту (eNOS) від кавеоліну-1 (Cav-1), що призводило до активації eNOS і вивільнення оксиду азоту (NO). Крім того, взаємодія NCEH1 з E3-лігазою убіквітину ZNRF1 спричиняла руйнування Cav-1 через шлях убіквітинування. Пригнічення Cav-1 і підвищення рівня ZNRF1 було достатньо для поліпшення EDR аорти при діабеті, тоді як надекспресія Cav-1 і зниження рівня ZNRF1 усували вплив NCEH1 на функцію ендотелію при діабеті.

Мета дослідження: Кардіоваскулярно-нирково-метаболічний синдром (CKM) охоплює спільні патофізіологічні процеси при ожирінні, інсулінорезистентності, діабеті 2 типу, хронічній хворобі нирок і серцево-судинних захворюваннях. Взаємодія цих станів зумовлює значну частку серцево-судинної захворюваності та смертності, попри сучасне лікування відповідно до клінічних настанов.

Результати: Застосовувані кардіометаболічні методи лікування — інгібітори натрій-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2), агоністи рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1 RA), інгібітори ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (RAAS), статини та метформін — опосередковано поліпшують передачу сигналів NO, зменшуючи окиснювальний стрес і запалення. Однак вони не відновлюють біодоступність NO повністю, а значний залишковий ризик для серця та нирок залишається. Прямі стратегії відновлення NO, зокрема модулятори розчинної гуанілатциклази (sGC), пригнічення аргінази, способи зниження ADMA та втручання, спрямовані на мікробіом, демонструють перспективність механізму в доклінічних і ранніх трансляційних дослідженнях, але поки що не мають доказів клінічної ефективності за кінцевими результатами.