Le diabète — un symptôme du manque d’oxyde nitrique, et pas seulement d’un excès de sucre ?

Objectif de l’étude: Le diabète sucré est associé à l’apparition précoce de complications cardiovasculaires. Dans des conditions physiologiques, l’endothélium protège contre le développement de l’athérosclérose.

Résultats: Les espèces réactives de l’oxygène inactivent rapidement le NO, ce qui entraîne la formation de peroxynitrite. Le peroxynitrite est un oxydant toxique capable d’endommager de nombreuses molécules biologiques. La disponibilité réduite du NO pourrait contribuer non seulement au développement de complications athéroscléreuses liées au diabète, mais aussi perturber l’élimination du glucose après les repas sous l’effet de l’insuline et éventuellement favoriser l’apparition d’une résistance à l’insuline. La compréhension des troubles métaboliques complexes qui interagissent avec le système du NO pourrait nous offrir de nouvelles possibilités thérapeutiques pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires liées au diabète sucré.

Objectif de l’étude: L’oxyde nitrique (NO) est un gaz doté de propriétés biologiques et régulatrices. Il est produit à partir de l’arginine par les synthases de l’oxyde nitrique (NOS) et sa demi-vie est très courte (quelques secondes). Une activité « couplée » de la NOS entraîne la production de NO, tandis que son découplage produit l’espèce réactive de l’oxygène appelée peroxynitrite (ONOO(-)).

Résultats: Chez les personnes atteintes de diabète de type 2 avec néphropathie, la production de NO est inversement liée aux concentrations de diméthylarginine. Celles-ci sont donc des modulateurs importants de la synthèse du NO, indépendamment des voies stimulatrices classiques, comme l’effet de l’insuline. Le métabolisme du NO est perturbé dans le diabète associé à une néphropathie. Bien que la modulation de la production de NO ne soit pas encore une stratégie thérapeutique courante, plusieurs composés encore expérimentaux doivent être étudiés en tant qu’interventions potentielles contre le dysfonctionnement vasculaire et la néphropathie dans le diabète, ainsi que dans d’autres maladies. Enfin, dans la néphropathie diabétique, la carence en NO peut être associée à une carence en sulfure d’hydrogène, un autre médiateur gazeux intéressant qui fait l’objet de recherches croissantes.

Objectif de l’étude: L’obésité et le diabète de type II constituent des problèmes de santé majeurs qui prennent de l’ampleur dans le monde. Ce sont les principaux facteurs de risque de résistance vasculaire à l’insuline, qui joue un rôle important dans l’apparition des maladies cardiovasculaires, première cause de décès dans les pays développés.

Résultats: Des études récentes ont montré que la synthèse réduite d’oxyde nitrique (NO, un puissant vasodilatateur) à partir de L-arginine dans les cellules endothéliales contribue de manière importante à l’altération de l’action de l’insuline dans les vaisseaux des personnes obèses et diabétiques. La diminution de la production de NO résulte d’un déficit en (6R)-5,6,7,8-tétrahydrobioptérine [BH4, un cofacteur essentiel de la synthase du NO (NOS)], ainsi que d’une production accrue de glucosamine à partir du glucose et de la L-glutamine. La glucosamine inhibe le cycle des pentoses, qui produit le NADPH, un autre cofacteur de la NOS. En conséquence, le dysfonctionnement endothélial peut être prévenu par (1) l’augmentation de la synthèse de BH4 grâce à un apport de son précurseur, la sépiaptérine, par la voie de récupération ; (2) le transfert du gène de la GTP cyclohydrolase-I, première enzyme et principale enzyme de régulation de la synthèse de novo de BH4 ; ou (3) un apport alimentaire de L-arginine, qui stimule l’expression de la GTP cyclohydrolase-I et inhibe la production d’hexosamines.

Objectif de l’étude: L’oxyde nitrique (NO) et le sulfure d’hydrogène (H2S) sont deux gazotransmetteurs produits par l’organisme humain, qui jouent un rôle essentiel dans de nombreuses activités physiologiques des différents systèmes organiques. La diminution de la biodisponibilité du NO et la carence en H2S participent à la physiopathologie du diabète de type 2 et de ses complications.

Résultats: De même, le NO augmente l’activité et l’expression des enzymes productrices de H2S. L’inhibition de la production de NO élimine ou atténue les effets cardioprotecteurs du H2S. L’intérêt croissant pour les applications thérapeutiques des molécules libérant du NO ou du H2S dans diverses maladies, notamment cardiovasculaires, montre qu’il reste encore beaucoup à apprendre sur leur rôle dans le métabolisme du glucose et de l’insuline, en particulier dans le diabète. Cette revue vise à mieux comprendre les rôles respectifs et conjoints du NO et du H2S dans le métabolisme des glucides.

Objectif de l’étude: L’ostéoporose provoquée par le diabète de type 1 (DT1) se caractérise par une diminution de la densité minérale et de la qualité osseuses, du rythme de guérison des os et de la formation osseuse, ainsi que par une augmentation de la résorption osseuse. Les personnes atteintes de DT1 ont un risque de fracture ostéoporotique 2 à 7 fois plus élevé.

Résultats: Les données disponibles indiquent que la diminution de la biodisponibilité du NO dans les os des personnes diabétiques est due à une perturbation des voies de signalisation phosphatidylinositol 3-kinase/protéine kinase B/synthases endothéliales du NO et NO/guanosine monophosphate cyclique/protéine kinase G. La biodisponibilité du NO pourrait donc être augmentée directement ou indirectement par des donneurs de NO. En tant que donneurs de NO produisant des effets similaires à ceux du NO dans les os, les nitrates et nitrites inorganiques pourraient être utilisés comme nouveaux agents thérapeutiques contre l’ostéoporose provoquée par le DT1. Les nitrites et nitrates inorganiques pourraient réduire le risque de fracture ostéoporotique, probablement directement en diminuant l’activité des ostéoclastes et l’accumulation de graisse dans la cavité médullaire, et en augmentant l’activité des ostéoblastes et la perfusion osseuse ; ou indirectement, en améliorant l’hyperglycémie et la résistance à l’insuline et en réduisant le poids corporel.

Objectif de l’étude: L’hydrolase des esters de cholestérol neutre 1 (NCEH1) joue un rôle essentiel dans la régulation du métabolisme des esters de cholestérol. Le déficit en NCHE1 a accéléré la formation de lésions athéroscléreuses chez la souris. Cependant, le rôle de NCEH1 dans le dysfonctionnement endothélial associé au diabète n’a pas été étudié. Cette étude visait à déterminer si NCEH1 améliorait la fonction endothéliale dans le diabète et à explorer les mécanismes sous-jacents.

Résultats: Les résultats ont montré que l’expression et l’activité de NCEH1 étaient plus faibles dans les aortes de souris soumises à un régime riche en graisses (HFD), dans les aortes de souris exposées ex vivo à une forte concentration de glucose (HG) et dans des cellules endothéliales primaires incubées avec une forte concentration de glucose. L’exposition à une forte concentration de glucose a réduit la relaxation dépendante de l’endothélium (EDR) dans les aortes de souris ; cette réduction était encore plus marquée en cas de déficit en NCEH1 spécifique à l’endothélium, tandis que la surexpression de NCEH1 a rétabli l’EDR altérée. Des résultats similaires ont été observés chez les souris soumises à un régime HFD. Sur le plan mécanistique, NCEH1 a atténué l’altération de l’EDR en dissociant la synthase endothéliale de l’oxyde nitrique (eNOS) de la cavéoline-1 (Cav-1), ce qui a activé eNOS et entraîné la libération d’oxyde nitrique (NO). De plus, l’interaction de NCEH1 avec la ligase E3 de l’ubiquitine ZNRF1 a entraîné la dégradation de Cav-1 par la voie de l’ubiquitination. La réduction de l’expression de Cav-1 et l’augmentation de celle de ZNRF1 ont suffi à améliorer l’EDR des aortes diabétiques, tandis que la surexpression de Cav-1 et la diminution de l’expression de ZNRF1 ont annulé les effets de NCEH1 sur la fonction endothéliale dans le diabète.

Objectif de l’étude: Le syndrome cardiovasculaire-rénal-métabolique (CKM) englobe les mécanismes physiopathologiques convergents de l’obésité, de la résistance à l’insuline, du diabète de type 2, de la maladie rénale chronique et des maladies cardiovasculaires. Les interactions entre ces maladies expliquent une part importante de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires, malgré les traitements actuels conformes aux recommandations.

Résultats: Les traitements cardiométaboliques établis — inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), agonistes du récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP-1 RA), inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS), statines et metformine — améliorent indirectement la signalisation du NO en réduisant le stress oxydatif et l’inflammation, mais ne rétablissent pas complètement sa biodisponibilité et ne permettent pas de réduire le risque cardiovasculaire et rénal résiduel important. Les stratégies de rétablissement direct du NO, notamment les modulateurs de la guanylate cyclase soluble (sGC), l’inhibition de l’arginase, les approches visant à réduire l’ADMA et les interventions ciblant le microbiome, montrent un potentiel mécanistique dans les études précliniques et les premières études translationnelles, mais ne disposent pas encore de preuves portant sur les résultats cliniques.