Diabetes — sintoma da falta de óxido nítrico, e não apenas do excesso de açúcar?

Objetivo do estudo: O diabetes mellitus está associado ao desenvolvimento precoce de complicações cardiovasculares. Em condições fisiológicas, o endotélio protege contra o desenvolvimento da aterosclerose.

Resultados: As espécies reativas de oxigênio inativam rapidamente o NO, levando à formação de peroxinitrito. O peroxinitrito é um oxidante tóxico capaz de danificar muitas moléculas biológicas. A redução da disponibilidade de NO pode ser relevante não apenas para o desenvolvimento de complicações ateroscleróticas no diabetes, mas também pode interferir na eliminação da glicose após as refeições mediada pela insulina e, possivelmente, contribuir para o desenvolvimento da resistência à insulina. Compreender as complexas alterações metabólicas que interagem com o sistema do NO pode nos oferecer outras opções terapêuticas para reduzir a morbidade e a mortalidade cardiovasculares no diabetes mellitus.

Objetivo do estudo: O óxido nítrico (NO) é um gás com propriedades biológicas e reguladoras, produzido a partir da arginina por meio das óxido nítrico sintases (NOS), e tem meia-vida muito curta (poucos segundos). A atividade da NOS «acoplada» leva à produção de NO, enquanto seu desacoplamento produz a espécie reativa de oxigênio peroxinitrito (ONOO(-)).

Resultados: A produção de NO no diabetes tipo 2 com nefropatia está inversamente associada às concentrações de dimetilarginina, que, portanto, são importantes moduladoras da síntese de NO, independentemente das vias estimuladoras clássicas, como o efeito da insulina. Há uma alteração no metabolismo do NO no diabetes associado à nefropatia. Embora a modulação da produção de NO ainda não seja uma estratégia terapêutica comum, vários compostos ainda experimentais precisam ser testados como possíveis intervenções para tratar a disfunção vascular e a nefropatia no diabetes, bem como em outras doenças. Por fim, na nefropatia diabética, a deficiência de NO pode estar associada à deficiência de sulfeto de hidrogênio, outro mediador gasoso interessante que vem sendo cada vez mais investigado.

Objetivo do estudo: A obesidade e o diabetes tipo II são grandes problemas de saúde em expansão no mundo todo. São os principais fatores de risco para a resistência vascular à insulina, que tem um papel importante na patogênese das doenças cardiovasculares, a principal causa de morte nos países desenvolvidos.

Resultados: Estudos recentes mostraram que a redução da síntese de óxido nítrico (NO; um importante vasodilatador) a partir da L-arginina nas células endoteliais é um fator importante para a ação comprometida da insulina nos vasos sanguíneos de pessoas obesas e com diabetes. A diminuição da produção de NO resulta da deficiência de (6R)-5,6,7,8-tetraidrobiopterina [BH4; um cofator essencial para a NO sintase (NOS)], bem como do aumento da produção de glucosamina a partir da glicose e da L-glutamina (a glucosamina inibe o ciclo das pentoses, que produz NADPH, outro cofator da NOS). Assim, a disfunção endotelial pode ser prevenida por meio de: (1) aumento da síntese de BH4, suplementando seu precursor (sepiapterina) pela via de salvamento; (2) transferência do gene da GTP ciclo-hidrolase-I (a primeira enzima e principal reguladora da síntese de novo de BH4); ou (3) suplementação alimentar de L-arginina (que estimula a expressão da GTP ciclo-hidrolase-I e inibe a produção de hexosamina).

Objetivo do estudo: O óxido nítrico (NO) e o sulfeto de hidrogênio (H2S) são dois gasotransmissores produzidos no corpo humano e têm um papel fundamental em muitas atividades fisiológicas dos vários sistemas orgânicos. A redução da biodisponibilidade de NO e a deficiência de H2S estão envolvidas na fisiopatologia do diabetes tipo 2 e de suas complicações.

Resultados: Da mesma forma, o NO aumenta a atividade e a expressão das enzimas que produzem H2S. A inibição da produção de NO leva à eliminação ou atenuação dos efeitos cardioprotetores do H2S. Diante do interesse crescente nas aplicações terapêuticas de moléculas que liberam NO ou H2S em várias doenças, especialmente nos distúrbios cardiovasculares, ainda há muito a aprender sobre sua função no metabolismo da glicose e da insulina, sobretudo no diabetes. Esta revisão tem como objetivo proporcionar uma compreensão melhor dos papéis individuais e interativos do NO e do H2S no metabolismo dos carboidratos.

Objetivo do estudo: A osteoporose causada pelo diabetes tipo 1 (T1D) caracteriza-se por redução da densidade mineral óssea, da qualidade óssea, da velocidade de cicatrização dos ossos e da formação óssea, além do aumento da reabsorção óssea. Pacientes com T1D têm um risco 2-7 vezes maior de fratura osteoporótica.

Resultados: Os dados disponíveis indicam que a menor biodisponibilidade de NO nos ossos de pessoas com diabetes se deve à interrupção das vias de sinalização da fosfatidilinositol 3-quinase/proteína quinase B/NO sintases endoteliais e do NO/monofosfato cíclico de guanosina/proteína quinase G. Assim, a biodisponibilidade de NO pode ser aumentada direta ou indiretamente por doadores de NO. Como doadores de NO com efeitos semelhantes aos do NO nos ossos, o nitrato e o nitrito inorgânicos podem ser usados como novos agentes terapêuticos para a osteoporose causada pelo T1D. Os nitritos e nitratos inorgânicos podem reduzir o risco de fratura osteoporótica, provavelmente diminuindo diretamente a atividade dos osteoclastos, reduzindo o acúmulo de gordura na cavidade medular, aumentando a atividade dos osteoblastos e a perfusão óssea, ou indiretamente, melhorando a hiperglicemia e a resistência à insulina e reduzindo o peso corporal.

Objetivo do estudo: A hidrolase 1 de ésteres de colesterol neutros (NCEH1) tem um papel fundamental na regulação do metabolismo dos ésteres de colesterol. A deficiência de NCHE1 acelerou a formação de lesões ateroscleróticas em camundongos. No entanto, o papel da NCEH1 na disfunção endotelial associada ao diabetes não foi investigado. O presente estudo buscou investigar se a NCEH1 melhorava a função endotelial no diabetes e explorar os mecanismos envolvidos.

Resultados: Os resultados mostraram que a expressão e a atividade da NCEH1 eram menores na aorta de camundongos alimentados com dieta rica em gordura (HFD), na aorta de camundongos exposta à glicose elevada (HG) ex vivo e nas células endoteliais primárias incubadas com HG. A exposição à HG reduziu o relaxamento dependente do endotélio (EDR) na aorta de camundongos, efeito acentuado pela deficiência de NCEH1 específica do endotélio, enquanto a superexpressão de NCEH1 restaurou o EDR comprometido. Resultados semelhantes foram observados em camundongos alimentados com HFD. No mecanismo envolvido, a NCEH1 atenuou a alteração do EDR ao dissociar a óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) da caveolina-1 (Cav-1), levando à ativação da eNOS e à liberação de óxido nítrico (NO). Além disso, a interação da NCEH1 com a ligase E3 de ubiquitina-proteína ZNRF1 levou à degradação da Cav-1 pela via de ubiquitinação. O silenciamento da Cav-1 e o aumento da expressão da ZNRF1 foram suficientes para melhorar o EDR das aortas diabéticas, enquanto a superexpressão da Cav-1 e a redução da expressão da ZNRF1 eliminaram os efeitos da NCEH1 sobre a função endotelial no diabetes.

Objetivo do estudo: A síndrome cardiovascular-renal-metabólica (CKM) abrange a fisiopatologia convergente da obesidade, da resistência à insulina, do diabetes tipo 2, da doença renal crônica e das doenças cardiovasculares. As interações entre essas condições respondem por uma parcela substancial da morbidade e da mortalidade cardiovasculares, apesar das terapias atuais orientadas por diretrizes.

Resultados: As terapias cardiometabólicas estabelecidas — inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2), agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1 RA), inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), estatinas e metformina — melhoram indiretamente a sinalização do NO ao reduzir o estresse oxidativo e a inflamação, mas não restauram totalmente a biodisponibilidade de NO e deixam sem solução um risco cardiovascular e renal residual substancial. As estratégias diretas de restauração do NO, incluindo moduladores da guanilato ciclase solúvel (sGC), inibição da arginase, métodos para reduzir a ADMA e intervenções direcionadas ao microbioma, mostram potencial mecanístico em estudos pré-clínicos e translacionais iniciais, mas ainda não contam com evidências de resultados clínicos.