당뇨병은 단순한 과잉 당분이 아니라 산화질소 부족의 증상일까?

연구 목적: 당뇨병은 심혈관계 합병증이 조기에 발생하는 것과 관련이 있습니다. 정상적인 생리 상태에서 혈관 내피는 죽상동맥경화증의 발생을 막아 줍니다.

결과: 활성산소종은 산화질소(NO)를 빠르게 불활성화하여 과산화질산염을 생성합니다. 과산화질산염은 많은 생체 분자를 손상시킬 수 있는 독성 산화물질입니다. 산화질소의 이용 가능성 감소는 당뇨병의 죽상경화성 합병증 발생과 관련이 있을 뿐 아니라, 식후 혈당을 처리하는 인슐린의 작용을 방해하고 인슐린 저항성의 발생에 기여할 수도 있습니다. 산화질소 체계와 상호작용하는 복잡한 대사 장애를 이해하면 당뇨병의 심혈관계 질병률과 사망률을 낮추기 위한 추가 치료법을 찾는 데 도움이 될 수 있습니다.

연구 목적: 산화질소(NO)는 생물학적·조절적 특성을 지닌 기체로, 산화질소 합성효소(NOS)를 통해 아르기닌에서 생성되며 반감기가 매우 짧습니다(몇 초). NOS가 ‘결합된’ 상태로 작용하면 NO가 생성되고, 결합이 풀리면 활성산소종인 과산화질산염(ONOO(-))이 만들어집니다.

결과: 신증을 동반한 2형 당뇨병에서 NO 생성은 디메틸아르기닌 농도와 반비례합니다. 따라서 디메틸아르기닌은 인슐린 효과와 같은 전통적인 자극 경로와 별개로 NO 합성을 조절하는 중요한 물질입니다. 신증을 동반한 당뇨병에서는 NO 대사에 장애가 나타납니다. NO 생성 조절은 아직 일반적인 치료 전략은 아니지만, 당뇨병을 비롯한 여러 질환에서 혈관 기능 장애와 신증을 치료하는 잠재적 방법으로 여러 실험 단계의 화합물을 시험해야 합니다. 마지막으로 당뇨병성 신증에서는 NO 부족이 또 다른 흥미로운 기체 매개물질인 황화수소의 부족과 관련될 수 있으며, 황화수소에 대한 연구도 점차 늘고 있습니다.

연구 목적: 비만과 2형 당뇨병은 전 세계적으로 점점 심각해지는 주요 건강 문제입니다. 두 질환은 혈관의 인슐린 저항성을 일으키는 주요 위험 요인이며, 혈관의 인슐린 저항성은 선진국의 주요 사망 원인인 심혈관 질환의 발생 과정에서 중요한 역할을 합니다.

결과: 최근 연구에 따르면 혈관 내피세포에서 L-아르기닌으로부터 생성되는 산화질소(NO, 주요 혈관 확장 물질)의 합성 감소는 비만 및 당뇨병 환자의 혈관에서 인슐린 작용이 손상되는 주요 원인입니다. NO 생성 감소는 (6R)-5,6,7,8-테트라하이드로비옵테린[BH4, NO 합성효소(NOS)에 필수적인 보조인자]의 부족과, 포도당 및 L-글루타민으로부터 글루코사민이 더 많이 생성되는 것에서 비롯됩니다. 글루코사민은 NOS의 또 다른 보조인자인 NADPH를 생성하는 오탄당 회로를 억제합니다. 이에 따라 다음 방법으로 혈관 내피 기능 장애를 예방할 수 있습니다. (1) 회수 경로를 통해 전구체인 세피아프테린을 보충해 BH4 합성을 늘리는 방법, (2) BH4의 신규 합성에서 첫 번째이자 핵심 조절 효소인 GTP 사이클로하이드롤레이스-I 유전자를 전달하는 방법, (3) GTP 사이클로하이드롤레이스-I의 발현을 촉진하고 헥소사민 생성을 억제하는 L-아르기닌을 식이 보충하는 방법입니다.

연구 목적: 산화질소(NO)와 황화수소(H2S)는 인체에서 생성되는 두 가지 기체 전달 물질로, 여러 기관계의 다양한 생리 기능에서 핵심적인 역할을 합니다. NO의 생체 이용률 감소와 H2S 부족은 2형 당뇨병 및 그 합병증의 병태생리에 관여합니다.

결과: 마찬가지로 NO는 H2S 생성 효소의 활성과 발현을 높입니다. NO 생성을 억제하면 H2S의 심장 보호 효과가 사라지거나 약해집니다. 다양한 질환, 특히 심혈관계 질환에서 NO 또는 H2S를 방출하는 분자를 치료에 활용하는 데 관심이 커지고 있지만, 포도당·인슐린 대사, 특히 당뇨병에서 이들의 역할에 관해서는 아직 밝혀야 할 점이 많습니다. 이 종설의 목적은 탄수화물 대사에서 NO와 H2S가 각각, 그리고 서로 함께 수행하는 역할을 더 잘 이해하는 것입니다.

연구 목적: 1형 당뇨병(T1D)으로 유발되는 골다공증은 골밀도, 뼈의 질, 골유합 속도와 골형성이 감소하고 골흡수가 증가하는 특징이 있습니다. T1D 환자는 골다공증성 골절 위험이 2~7배 높습니다.

결과: 현재까지의 자료에 따르면 당뇨병성 뼈에서 NO의 생체 이용률이 낮은 것은 포스파티딜이노시톨 3-키나아제/단백질 키나아제 B/내피 NO 합성효소 경로와 NO/고리형 구아노신 일인산/단백질 키나아제 G 경로의 장애 때문입니다. 따라서 NO 공여체를 통해 NO의 생체 이용률을 직접 또는 간접적으로 높일 수 있습니다. 뼈에서 NO와 유사한 효과를 내는 NO 공여체인 무기 질산염과 아질산염은 T1D 유발 골다공증의 새로운 치료제로 사용될 가능성이 있습니다. 무기 아질산염과 질산염은 파골세포 활성을 낮추고, 골수강 내 지방 축적을 줄이며, 조골세포 활성을 높이고, 뼈의 혈류를 증가시켜 골다공증성 골절 위험을 직접 낮출 수 있습니다. 또는 고혈당과 인슐린 저항성을 개선하고 체중을 줄여 간접적으로 위험을 낮출 수 있습니다.

연구 목적: 중성 콜레스테롤 에스터 가수분해효소 1(NCEH1)은 콜레스테롤 에스터 대사를 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. NCHE1이 부족하면 생쥐에서 죽상경화 병변 형성이 촉진되었습니다. 그러나 당뇨병과 관련된 혈관 내피 기능 장애에서 NCEH1이 하는 역할은 연구된 적이 없습니다. 이 연구에서는 NCEH1이 당뇨병에서 혈관 내피 기능을 개선하는지 조사하고 그 기전을 살펴보았습니다.

결과: 연구 결과, 고지방식(HFD)을 먹인 생쥐의 대동맥, 생체 외에서 고혈당(HG)에 노출된 생쥐의 대동맥, HG를 처리한 일차 배양 내피세포에서 NCEH1의 발현과 활성이 낮았습니다. HG 노출은 생쥐 대동맥의 내피 의존성 이완(EDR)을 저하시켰고, 내피세포 특이적으로 NCEH1을 결핍시키면 이 현상이 더 심해졌습니다. 반면 NCEH1을 과발현시키면 저하된 EDR이 회복되었습니다. HFD 생쥐에서도 비슷한 결과가 관찰되었습니다. 기전상 NCEH1은 내피 산화질소 합성효소(eNOS)를 카베올린-1(Cav-1)에서 분리해 eNOS를 활성화하고 산화질소(NO)를 방출함으로써 손상된 EDR을 개선했습니다. 또한 NCEH1과 E3 유비퀴틴 단백질 연결효소 ZNRF1의 상호작용은 유비퀴틴화 경로를 통해 Cav-1을 분해했습니다. Cav-1을 억제하거나 ZNRF1을 증가시키는 것만으로도 당뇨병성 대동맥의 EDR이 개선되었습니다. 반면 Cav-1을 과발현하거나 ZNRF1을 낮추면 당뇨병에서 NCEH1이 혈관 내피 기능에 미치는 효과가 사라졌습니다.

연구 목적: 심혈관-신장-대사(CKM) 증후군은 비만, 인슐린 저항성, 2형 당뇨병, 만성 신장 질환, 심혈관 질환이 서로 얽혀 나타나는 병태생리를 포괄합니다. 이 질환들은 서로 상호작용하며, 현재 지침에 따른 치료를 하더라도 심혈관계 질병률과 사망률의 상당 부분을 차지합니다.

결과: 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2) 억제제, 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용제(GLP-1 RA), 레닌-안지오텐신-알도스테론계(RAAS) 억제제, 스타틴, 메트포르민 등 기존의 심장대사 치료법은 산화 스트레스와 염증을 줄여 NO 신호를 간접적으로 개선합니다. 하지만 NO의 생체 이용률을 완전히 회복시키지 못하고 심혈관 및 신장 위험을 상당 부분 해소하지 못합니다. 가용성 구아닐산 고리화효소(sGC) 조절제, 아르기나아제 억제, ADMA 감소 접근법, 장내 미생물 표적 중재 등 NO를 직접 회복시키는 전략은 전임상 및 초기 중개 연구에서 기전상 가능성을 보였지만, 현재 임상 결과 수준의 근거는 없습니다.