Diabetes – ein Symptom für einen Mangel an Stickstoffmonoxid und nicht nur für zu viel Zucker?

Ziel der Studie: Diabetes mellitus geht mit einer frühzeitigen Entwicklung von Herz-Kreislauf-Komplikationen einher. Unter physiologischen Bedingungen schützt das Endothel vor der Entstehung von Arteriosklerose.

Ergebnisse: Reaktive Sauerstoffspezies inaktivieren NO rasch und führen zur Bildung von Peroxynitrit. Peroxynitrit ist ein giftiges Oxidationsmittel, das viele biologische Moleküle schädigen kann. Eine geringere NO-Verfügbarkeit könnte nicht nur für die Entwicklung arteriosklerotischer Komplikationen bei Diabetes von Bedeutung sein, sondern auch die insulinvermittelte Aufnahme von Glukose nach einer Mahlzeit beeinträchtigen und möglicherweise zur Entstehung einer Insulinresistenz beitragen. Ein Verständnis der komplexen Stoffwechselstörungen, die mit dem NO-System zusammenwirken, könnte weitere Behandlungsmöglichkeiten eröffnen, um die Herz-Kreislauf-bedingte Krankheitshäufigkeit und Sterblichkeit bei Diabetes mellitus zu senken.

Ziel der Studie: Stickstoffmonoxid (NO) ist ein Gas mit biologischen und regulatorischen Eigenschaften. Es wird mithilfe von Stickstoffmonoxid-Synthasen (NOS) aus Arginin gebildet und hat eine sehr kurze Halbwertszeit von wenigen Sekunden. Eine „gekoppelte“ NOS-Aktivität führt zur Bildung von NO, während ihre Entkopplung die reaktive Sauerstoffspezies Peroxynitrit (ONOO(-)) erzeugt.

Ergebnisse: Die NO-Bildung bei Typ-2-Diabetes mit Nephropathie steht in umgekehrtem Zusammenhang mit den Dimethylarginin-Konzentrationen. Diese sind daher wichtige Regulatoren der NO-Synthese, unabhängig von den klassischen stimulierenden Signalwegen, etwa der Insulinwirkung. Bei Diabetes mit Nephropathie liegt ein gestörter NO-Stoffwechsel vor. Die Beeinflussung der NO-Produktion ist zwar noch keine gängige Behandlungsstrategie, doch müssen einige noch experimentelle Wirkstoffe als mögliche Behandlungen von Gefäßfunktionsstörungen und Nephropathie bei Diabetes sowie bei anderen Erkrankungen geprüft werden. Schließlich kann der NO-Mangel bei diabetischer Nephropathie mit einem Mangel an Schwefelwasserstoff einhergehen, einem weiteren interessanten gasförmigen Botenstoff, der zunehmend untersucht wird.

Ziel der Studie: Adipositas und Typ-II-Diabetes sind weltweit zunehmende große Gesundheitsprobleme. Sie sind die führenden Risikofaktoren für eine Insulinresistenz der Gefäße, die eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen spielt. Diese sind in den entwickelten Ländern die häufigste Todesursache.

Ergebnisse: Neuere Studien haben gezeigt, dass eine verringerte Bildung von Stickstoffmonoxid (NO, einem wichtigen gefäßerweiternden Stoff) aus L-Arginin in Endothelzellen wesentlich zur beeinträchtigten Insulinwirkung in den Blutgefäßen von Menschen mit Adipositas und Diabetes beiträgt. Die verringerte NO-Bildung ist auf einen Mangel an (6R)-5,6,7,8-Tetrahydrobiopterin [BH4, einem essenziellen Cofaktor der NO-Synthase (NOS)] sowie auf eine erhöhte Bildung von Glukosamin aus Glukose und L-Glutamin zurückzuführen. Glukosamin hemmt den Pentosezyklus, der NADPH produziert, einen weiteren Cofaktor von NOS. Entsprechend lässt sich eine endotheliale Funktionsstörung verhindern durch (1) eine Steigerung der BH4-Synthese mithilfe der Ergänzung seines Vorläufers Sepiapterin über den Salvage-Weg, (2) die Übertragung des Gens für GTP-Cyclohydrolase-I, das erste und wichtigste regulatorische Enzym der de-novo-Synthese von BH4, oder (3) die Ergänzung der Ernährung mit L-Arginin, das die Expression von GTP-Cyclohydrolase-I anregt und die Produktion von Hexosaminen hemmt.

Ziel der Studie: Stickstoffmonoxid (NO) und Schwefelwasserstoff (H2S) sind zwei Gasotransmitter, die im menschlichen Körper gebildet werden und bei vielen physiologischen Vorgängen in den verschiedenen Organsystemen eine wichtige Rolle spielen. Eine verringerte NO-Bioverfügbarkeit und ein Mangel an H2S sind an der Krankheitsentstehung bei Typ-2-Diabetes und seinen Komplikationen beteiligt.

Ergebnisse: Ebenso erhöht NO die Aktivität und Expression der Enzyme, die H2S bilden. Eine Hemmung der NO-Produktion hebt die herzschützende Wirkung von H2S auf oder schwächt sie ab. Angesichts des zunehmenden Interesses an der therapeutischen Anwendung von NO- oder H2S-freisetzenden Molekülen bei verschiedenen Erkrankungen, insbesondere bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, muss noch viel über ihre Funktion im Glukose- und Insulinstoffwechsel gelernt werden, vor allem bei Diabetes. Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, ein besseres Verständnis der jeweiligen und gemeinsamen Rolle von NO und H2S im Kohlenhydratstoffwechsel zu vermitteln.

Ziel der Studie: Durch Typ-1-Diabetes (T1D) verursachte Osteoporose ist durch eine geringere Knochenmineraldichte, schlechtere Knochenqualität, eine langsamere Knochenheilung und Knochenbildung sowie einen verstärkten Knochenabbau gekennzeichnet. Menschen mit T1D haben ein 2- bis 7-fach höheres Risiko für osteoporotische Knochenbrüche.

Ergebnisse: Die verfügbaren Daten zeigen, dass die geringere NO-Bioverfügbarkeit in diabetischen Knochen auf eine Störung der Signalwege Phosphatidylinositol-3-Kinase/Proteinkinase B/endotheliale NO-Synthasen und NO/cyclisches Guanosinmonophosphat/Proteinkinase G zurückzuführen ist. Die NO-Bioverfügbarkeit kann daher durch NO-Donoren direkt oder indirekt erhöht werden. Anorganisches Nitrat und Nitrit können als NO-Donoren mit NO-ähnlicher Wirkung im Knochen möglicherweise als neue Therapeutika gegen durch T1D verursachte Osteoporose eingesetzt werden. Anorganische Nitrite und Nitrate können das Risiko osteoporotischer Knochenbrüche wahrscheinlich direkt senken, indem sie die Aktivität der Osteoklasten verringern, die Fettansammlung im Knochenmark reduzieren, die Aktivität der Osteoblasten erhöhen und die Durchblutung des Knochens verbessern. Indirekt können sie das Risiko senken, indem sie Hyperglykämie und Insulinresistenz verbessern und das Körpergewicht reduzieren.

Ziel der Studie: Die neutrale Cholesterinester-Hydrolase 1 (NCEH1) spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Cholesterinesterstoffwechsels. Ein Mangel an NCHE1 beschleunigte bei Mäusen die Entstehung arteriosklerotischer Läsionen. Die Rolle von NCEH1 bei der endothelialen Funktionsstörung im Zusammenhang mit Diabetes wurde jedoch bislang nicht untersucht. In der vorliegenden Studie sollte untersucht werden, ob NCEH1 die Endothelfunktion bei Diabetes verbessert; außerdem wurden die zugrunde liegenden Mechanismen untersucht.

Ergebnisse: Die Ergebnisse zeigten, dass die Expression und Aktivität von NCEH1 in Aorten von Mäusen mit durch fettreiche Nahrung ausgelöstem Diabetes, in Aorten von Mäusen, die außerhalb des Körpers hohen Glukosewerten ausgesetzt waren, sowie in primären Endothelzellen, die mit hohen Glukosewerten behandelt wurden, geringer waren. Die Exposition gegenüber hohen Glukosewerten verringerte die endothelabhängige Relaxation (EDR) in Mäuseaorten. Bei einem endothelzellspezifischen NCEH1-Mangel war diese Verringerung stärker ausgeprägt, während eine Überexpression von NCEH1 die beeinträchtigte EDR wiederherstellte. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Mäusen beobachtet, die fettreiche Nahrung erhielten. Mechanistisch verbesserte NCEH1 die gestörte EDR, indem es die endotheliale NO-Synthase (eNOS) von Caveolin-1 (Cav-1) löste. Dadurch wurden eNOS aktiviert und Stickstoffmonoxid (NO) freigesetzt. Darüber hinaus führte die Wechselwirkung von NCEH1 mit der E3-Ubiquitin-Protein-Ligase ZNRF1 über den Ubiquitinierungsweg zum Abbau von Cav-1. Das Ausschalten von Cav-1 und die Erhöhung von ZNRF1 reichten aus, um die EDR diabetischer Aorten zu verbessern. Eine Überexpression von Cav-1 und eine Verringerung von ZNRF1 hoben dagegen die Wirkung von NCEH1 auf die Endothelfunktion bei Diabetes auf.

Ziel der Studie: Das kardiovaskulär-renal-metabolische (CKM-)Syndrom umfasst die miteinander verbundenen Krankheitsprozesse bei Adipositas, Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes, chronischer Nierenerkrankung und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Trotz einer leitliniengerechten Behandlung tragen die Wechselwirkungen dieser Erkrankungen erheblich zur Krankheitslast und Sterblichkeit durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei.

Ergebnisse: Bewährte kardiometabolische Behandlungen – Natrium-Glukose-Cotransporter-2-(SGLT2-)Hemmer, Agonisten des Glucagon-like-Peptid-1-Rezeptors (GLP-1-RA), Hemmer des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), Statine und Metformin – verbessern die NO-Signalübertragung indirekt, indem sie oxidativen Stress und Entzündungen verringern. Sie stellen die NO-Bioverfügbarkeit jedoch nicht vollständig wieder her und lassen ein erhebliches verbleibendes Herz-Kreislauf- und Nierenrisiko bestehen. Direkte Ansätze zur Wiederherstellung von NO, darunter Modulatoren der löslichen Guanylatzyklase (sGC), die Hemmung von Arginase, Verfahren zur Senkung von ADMA und Eingriffe in das Mikrobiom, zeigen in präklinischen und frühen translationalen Studien vielversprechende Wirkmechanismen, verfügen derzeit aber nicht über Belege zu klinischen Endpunkten.