Diabete: un sintomo della mancanza di ossido nitrico, e non solo di un eccesso di zuccheri?

Obiettivo dello studio: Il diabete mellito è associato allo sviluppo precoce di complicanze cardiovascolari. In condizioni fisiologiche, l’endotelio protegge dallo sviluppo dell’aterosclerosi.

Risultati: Le specie reattive dell’ossigeno inattivano rapidamente l’NO, portando alla formazione di perossinitrito. Il perossinitrito è un ossidante tossico capace di danneggiare numerose molecole biologiche. La ridotta disponibilità di NO potrebbe essere rilevante non solo per lo sviluppo delle complicanze aterosclerotiche nel diabete, ma anche perché può interferire con l’eliminazione del glucosio dopo i pasti mediata dall’insulina e contribuire, forse, allo sviluppo dell’insulino-resistenza. Comprendere le complesse alterazioni metaboliche che interagiscono con il sistema dell’NO potrebbe offrirci ulteriori opzioni terapeutiche per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare nel diabete mellito.

Obiettivo dello studio: L’ossido nitrico (NO) è un gas con proprietà biologiche e regolatorie, prodotto a partire dall’arginina dalle sintasi dell’ossido nitrico (NOS), e ha un’emivita molto breve (pochi secondi). L’attività «accoppiata» della NOS porta alla produzione di NO, mentre il suo disaccoppiamento produce la specie reattiva dell’ossigeno perossinitrito (ONOO(-)).

Risultati: Nella nefropatia associata al diabete di tipo 2, la produzione di NO è inversamente associata alle concentrazioni di dimetilarginina, che sono quindi importanti modulatori della sintesi di NO indipendentemente dalle vie classiche di stimolazione, come l’azione dell’insulina. Nel diabete associato a nefropatia è presente un’alterazione del metabolismo dell’NO. Sebbene la modulazione della produzione di NO non sia ancora una strategia terapeutica comune, è necessario testare diversi composti ancora sperimentali come possibili interventi per trattare la disfunzione vascolare e la nefropatia nel diabete, oltre che in altre malattie. Infine, nella nefropatia diabetica la carenza di NO può essere associata a quella di solfuro di idrogeno, un altro interessante mediatore gassoso oggetto di crescente attenzione.

Obiettivo dello studio: L’obesità e il diabete di tipo II sono problemi sanitari sempre più rilevanti in tutto il mondo. Sono i principali fattori di rischio dell’insulino-resistenza vascolare, che svolge un ruolo importante nella patogenesi delle malattie cardiovascolari, la principale causa di morte nei paesi sviluppati.

Risultati: Studi recenti hanno dimostrato che la ridotta sintesi di ossido nitrico (NO, un importante vasodilatatore) a partire dalla L-arginina nelle cellule endoteliali è un fattore determinante dell’azione compromessa dell’insulina nei vasi sanguigni delle persone obese e diabetiche. La ridotta produzione di NO deriva da una carenza di (6R)-5,6,7,8-tetraidrobiopterina [BH4, un cofattore essenziale per la sintasi dell’ossido nitrico (NOS)] e da una maggiore produzione di glucosamina a partire da glucosio e L-glutammina. La glucosamina inibisce il ciclo dei pentosi, necessario a produrre NADPH, un altro cofattore della NOS. Di conseguenza, la disfunzione endoteliale può essere prevenuta (1) aumentando la sintesi di BH4 mediante un’integrazione del suo precursore, la sepiapterina, attraverso la via di recupero; (2) trasferendo il gene della GTP-cicloidrolasi-I, il primo e principale enzima regolatore della sintesi de novo di BH4; oppure (3) integrando l’alimentazione con L-arginina, che stimola l’espressione della GTP-cicloidrolasi-I e inibisce la produzione di esosamina.

Obiettivo dello studio: L’ossido nitrico (NO) e il solfuro di idrogeno (H2S) sono due gasotrasmettitori prodotti nell’organismo umano e svolgono un ruolo fondamentale in molte attività fisiologiche dei diversi apparati. La ridotta biodisponibilità di NO e la carenza di H2S sono coinvolte nella fisiopatologia del diabete di tipo 2 e delle sue complicanze.

Risultati: Allo stesso modo, l’NO aumenta l’attività e l’espressione degli enzimi che producono H2S. L’inibizione della produzione di NO elimina o attenua gli effetti cardioprotettivi dell’H2S. Visto il crescente interesse per le applicazioni terapeutiche delle molecole che rilasciano NO o H2S in varie malattie, in particolare nei disturbi cardiovascolari, c’è ancora molto da imparare sul loro ruolo nel metabolismo del glucosio e dell’insulina, soprattutto nel diabete. Questa revisione mira a migliorare la comprensione dei ruoli individuali e interattivi di NO e H2S nel metabolismo dei carboidrati.

Obiettivo dello studio: L’osteoporosi indotta dal diabete di tipo 1 (T1D) è caratterizzata da una riduzione della densità minerale ossea, della qualità dell’osso, della velocità di guarigione delle ossa e della formazione ossea, nonché da un aumento del riassorbimento osseo. I pazienti con T1D hanno un rischio di frattura osteoporotica da 2 a 7 volte maggiore.

Risultati: I dati disponibili indicano che la minore biodisponibilità di NO nelle ossa delle persone con diabete è dovuta all’alterazione delle vie di segnalazione fosfatidilinositolo 3-chinasi/proteina chinasi B/sintasi endoteliale dell’NO e NO/guanosina monofosfato ciclico/proteina chinasi G. Pertanto, la biodisponibilità di NO potrebbe essere aumentata direttamente o indirettamente mediante donatori di NO. Come donatori di NO con effetti simili a quelli dell’NO sulle ossa, i nitrati e i nitriti inorganici potrebbero essere impiegati come nuovi agenti terapeutici per l’osteoporosi indotta dal T1D. I nitriti e i nitrati inorganici possono ridurre il rischio di fratture osteoporotiche, probabilmente diminuendo direttamente l’attività degli osteoclasti e l’accumulo di grasso nella cavità midollare, aumentando l’attività degli osteoblasti e la perfusione ossea oppure, indirettamente, migliorando l’iperglicemia e l’insulino-resistenza e riducendo il peso corporeo.

Obiettivo dello studio: L’idrolasi 1 degli esteri del colesterolo neutri (NCEH1) svolge un ruolo fondamentale nella regolazione del metabolismo degli esteri del colesterolo. La carenza di NCHE1 ha accelerato la formazione di lesioni aterosclerotiche nei topi. Tuttavia, il ruolo di NCEH1 nella disfunzione endoteliale associata al diabete non è stato studiato. Questo studio ha esaminato se NCEH1 migliorasse la funzione endoteliale nel diabete e ha analizzato i meccanismi alla base di tale effetto.

Risultati: I risultati hanno mostrato che l’espressione e l’attività di NCEH1 erano inferiori nelle aorte di topi alimentati con una dieta ricca di grassi (HFD), nelle aorte di topo esposte a glucosio elevato (HG) ex vivo e nelle cellule endoteliali primarie incubate con HG. L’esposizione a HG ha ridotto la vasodilatazione endotelio-dipendente (EDR) nelle aorte dei topi; la riduzione era più marcata in caso di carenza di NCEH1 specifica dell’endotelio, mentre la sovraespressione di NCEH1 ripristinava l’EDR compromessa. Sono stati osservati risultati simili nei topi alimentati con HFD. A livello meccanicistico, NCEH1 ha attenuato l’alterazione dell’EDR separando la sintasi endoteliale dell’ossido nitrico (eNOS) dalla caveolina-1 (Cav-1), con conseguente attivazione di eNOS e rilascio di ossido nitrico (NO). Inoltre, l’interazione tra NCEH1 e la ligasi E3 dell’ubiquitina ZNRF1 ha portato alla degradazione di Cav-1 attraverso la via dell’ubiquitinazione. La riduzione di Cav-1 e l’aumento di ZNRF1 sono stati sufficienti a migliorare l’EDR delle aorte diabetiche, mentre la sovraespressione di Cav-1 e la riduzione di ZNRF1 hanno annullato gli effetti di NCEH1 sulla funzione endoteliale nel diabete.

Obiettivo dello studio: La sindrome cardiovascolare-renale-metabolica (CKM) comprende la fisiopatologia convergente dell’obesità, dell’insulino-resistenza, del diabete di tipo 2, della malattia renale cronica e delle malattie cardiovascolari. Le interazioni tra queste condizioni contribuiscono in modo sostanziale alla morbilità e alla mortalità cardiovascolare, nonostante le terapie attualmente raccomandate dalle linee guida.

Risultati: Le terapie cardiometaboliche consolidate — inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1 RA), inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), statine e metformina — migliorano indirettamente la segnalazione dell’NO riducendo lo stress ossidativo e l’infiammazione, ma non ripristinano completamente la biodisponibilità di NO e lasciano irrisolto un rischio cardiovascolare e renale residuo considerevole. Le strategie dirette per ripristinare l’NO, tra cui i modulatori della guanilato ciclasi solubile (sGC), l’inibizione dell’arginasi, gli approcci per ridurre l’ADMA e gli interventi sul microbioma, mostrano potenzialità sul piano dei meccanismi negli studi preclinici e nelle prime fasi di ricerca traslazionale, ma al momento non dispongono di prove basate sugli esiti clinici.