Diabetes: ¿síntoma de falta de óxido nítrico y no solo de exceso de azúcar?

Objetivo del estudio: La diabetes mellitus está asociada con la aparición temprana de complicaciones cardiovasculares. En condiciones fisiológicas, el endotelio protege contra el desarrollo de la aterosclerosis.

Resultados: Las especies reactivas de oxígeno inactivan rápidamente el NO, lo que conduce a la formación de peroxinitrito. El peroxinitrito es un oxidante tóxico capaz de dañar muchas moléculas biológicas. La menor disponibilidad de NO puede ser relevante no solo para el desarrollo de complicaciones ateroscleróticas en la diabetes, sino también para interferir en la eliminación de glucosa después de las comidas mediada por la insulina y, posiblemente, contribuir al desarrollo de resistencia a la insulina. Comprender las complejas alteraciones metabólicas que interactúan con el sistema del NO podría ofrecernos más opciones terapéuticas para reducir la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares en la diabetes mellitus.

Objetivo del estudio: El óxido nítrico (NO) es un gas con propiedades biológicas y reguladoras, producido a partir de la arginina mediante las sintasas del óxido nítrico (NOS), y con una semivida muy corta (unos pocos segundos). La actividad «acoplada» de la NOS genera NO, mientras que su desacoplamiento produce la especie reactiva de oxígeno peroxinitrito (ONOO(-)).

Resultados: La generación de NO en la diabetes tipo 2 con nefropatía se relaciona de forma inversa con las concentraciones de dimetilarginina, que, por tanto, son moduladores importantes de la síntesis de NO, independientemente de las vías estimuladoras clásicas, como el efecto de la insulina. En la diabetes asociada a nefropatía hay una alteración del metabolismo del NO. Aunque la modulación de la producción de NO aún no es una estrategia terapéutica habitual, deben probarse varios compuestos todavía experimentales como posibles tratamientos de la disfunción vascular y la nefropatía en la diabetes, así como en otros estados patológicos. Por último, en la nefropatía diabética, la deficiencia de NO puede estar asociada a la de sulfuro de hidrógeno, otro mediador gaseoso de interés que se está investigando cada vez más.

Objetivo del estudio: La obesidad y la diabetes tipo II son problemas de salud cada vez más importantes en todo el mundo. Son los principales factores de riesgo de resistencia vascular a la insulina, que desempeña un papel importante en la patogenia de las enfermedades cardiovasculares, la principal causa de muerte en los países desarrollados.

Resultados: Estudios recientes han demostrado que la menor síntesis de óxido nítrico (NO, un importante vasodilatador) a partir de L-arginina en las células endoteliales es un factor importante que contribuye a la alteración de la acción de la insulina en los vasos sanguíneos de las personas con obesidad y diabetes. La disminución de la generación de NO se debe a una deficiencia de (6R)-5,6,7,8-tetrahidrobiopterina [BH4, un cofactor esencial para la NO sintasa (NOS)], así como al aumento de la producción de glucosamina a partir de glucosa y L-glutamina (la glucosamina inhibe el ciclo de las pentosas, necesario para producir NADPH, otro cofactor de la NOS). Por tanto, la disfunción endotelial puede prevenirse mediante (1) el aumento de la síntesis de BH4, suministrando su precursor (sepiapterina) a través de la vía de rescate; (2) la transferencia del gen de la GTP ciclohidrolasa-I (la primera enzima y principal reguladora de la síntesis de novo de BH4); o (3) la suplementación alimentaria con L-arginina (que estimula la expresión de la GTP ciclohidrolasa-I e inhibe la producción de hexosaminas).

Objetivo del estudio: El óxido nítrico (NO) y el sulfuro de hidrógeno (H2S) son dos gasotransmisores producidos en el cuerpo humano que desempeñan un papel clave en muchas actividades fisiológicas de los distintos sistemas orgánicos. La menor biodisponibilidad de NO y la deficiencia de H2S intervienen en la fisiopatología de la diabetes tipo 2 y sus complicaciones.

Resultados: Del mismo modo, el NO aumenta la actividad y la expresión de las enzimas que producen H2S. La inhibición de la producción de NO elimina o atenúa los efectos cardioprotectores del H2S. Dado el creciente interés por las aplicaciones terapéuticas de moléculas que liberan NO o H2S en diversas enfermedades, sobre todo cardiovasculares, aún queda mucho por aprender sobre su función en el metabolismo de la glucosa y la insulina, especialmente en la diabetes. El objetivo de esta revisión es comprender mejor las funciones individuales y conjuntas del NO y el H2S en el metabolismo de los carbohidratos.

Objetivo del estudio: La osteoporosis inducida por la diabetes tipo 1 (T1D) se caracteriza por una menor densidad mineral ósea, calidad ósea, velocidad de curación de los huesos y formación ósea, así como por un mayor resorción ósea. Los pacientes con T1D tienen un riesgo de fractura osteoporótica entre 2 y 7 veces mayor.

Resultados: Los datos disponibles indican que la menor biodisponibilidad de NO en los huesos de las personas con diabetes se debe a la alteración de las vías de señalización de la fosfatidilinositol 3-cinasa/proteína cinasa B/NO sintasas endoteliales y de NO/guanosín monofosfato cíclico/proteína cinasa G. Por tanto, la biodisponibilidad de NO podría aumentarse directa o indirectamente mediante donantes de NO. Como donantes de NO con efectos similares a los del NO en el hueso, el nitrato y el nitrito inorgánicos podrían utilizarse como nuevos agentes terapéuticos para la osteoporosis inducida por T1D. Los nitritos y nitratos inorgánicos pueden reducir el riesgo de fracturas osteoporóticas, probablemente de forma directa, al disminuir la actividad de los osteoclastos y la acumulación de grasa en la cavidad medular, y aumentar la actividad de los osteoblastos y la perfusión ósea; o indirectamente, al mejorar la hiperglucemia y la resistencia a la insulina y reducir el peso corporal.

Objetivo del estudio: La hidrolasa 1 de ésteres de colesterol neutros (NCEH1) desempeña un papel fundamental en la regulación del metabolismo de los ésteres de colesterol. La deficiencia de NCHE1 aceleró la formación de lesiones ateroscleróticas en ratones. Sin embargo, no se ha investigado el papel de NCEH1 en la disfunción endotelial asociada a la diabetes. Este estudio se propuso investigar si NCEH1 mejoraba la función endotelial en la diabetes y explorar los mecanismos subyacentes.

Resultados: Los resultados mostraron que la expresión y la actividad de NCEH1 eran menores en las aortas de ratones con una dieta rica en grasas (HFD), en las aortas de ratón expuestas ex vivo a glucosa alta (HG) y en las células endoteliales primarias incubadas con HG. La exposición a HG redujo la relajación dependiente del endotelio (EDR) en las aortas de ratón, y la deficiencia de NCEH1 específica del endotelio la empeoró, mientras que la sobreexpresión de NCEH1 restableció la EDR alterada. Se observaron resultados similares en ratones con HFD. A nivel mecanístico, NCEH1 mejoró la alteración de la EDR al separar la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) de la caveolina-1 (Cav-1), lo que llevó a la activación de la eNOS y a la liberación de óxido nítrico (NO). Además, la interacción de NCEH1 con la ubiquitina ligasa E3 ZNRF1 provocó la degradación de Cav-1 mediante la vía de ubiquitinación. El silenciamiento de Cav-1 y el aumento de ZNRF1 fueron suficientes para mejorar la EDR de las aortas diabéticas, mientras que la sobreexpresión de Cav-1 y la disminución de ZNRF1 anularon los efectos de NCEH1 sobre la función endotelial en la diabetes.

Objetivo del estudio: El síndrome cardiovascular, renal y metabólico (CKM) abarca la fisiopatología convergente de la obesidad, la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2, la enfermedad renal crónica y las enfermedades cardiovasculares. Las interacciones entre estas afecciones explican una proporción considerable de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares, a pesar de los tratamientos actuales recomendados por las guías.

Resultados: Los tratamientos cardiometabólicos establecidos —inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1 RA), inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), estatinas y metformina— mejoran indirectamente la señalización del NO al reducir el estrés oxidativo y la inflamación. Sin embargo, no restablecen por completo la biodisponibilidad de NO y dejan sin abordar un riesgo cardiovascular y renal residual considerable. Las estrategias directas para restablecer el NO, incluidos los moduladores de la guanilato ciclasa soluble (sGC), la inhibición de la arginasa, los métodos para reducir la ADMA y las intervenciones dirigidas al microbioma, muestran posibilidades desde el punto de vista mecanístico en estudios preclínicos y translacionales iniciales, pero actualmente carecen de evidencia sobre resultados clínicos.