Cukrzyca — objaw braku tlenku azotu, a nie tylko nadmiaru cukru?

Cel badania: Cukrzyca wiąże się z wczesnym rozwojem powikłań sercowo-naczyniowych. W warunkach fizjologicznych śródbłonek chroni przed rozwojem miażdżycy.

Wyniki: Reaktywne formy tlenu szybko inaktywują NO, prowadząc do powstawania nadtlenoazotynu. Nadtlenoazotyn jest toksycznym utleniaczem zdolnym do uszkadzania wielu cząsteczek biologicznych. Zmniejszona dostępność NO może mieć znaczenie nie tylko dla rozwoju powikłań miażdżycowych w cukrzycy, ale może również zakłócać poposiłkowe usuwanie glukozy zależne od insuliny i prawdopodobnie przyczyniać się do rozwoju insulinooporności. Zrozumienie złożonych zaburzeń metabolicznych oddziałujących na układ NO może dostarczyć nam dalszych możliwości terapeutycznych pozwalających zmniejszyć chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych w cukrzycy.

Cel badania: Tlenek azotu (NO) jest gazem o właściwościach biologicznych i regulacyjnych, wytwarzanym z argininy za pośrednictwem syntaz tlenku azotu (NOS), o bardzo krótkim okresie półtrwania (kilka sekund). „Sprzężona” aktywność NOS prowadzi do wytwarzania NO, natomiast jej rozsprzężenie powoduje powstawanie reaktywnej formy tlenu — nadtlenoazotynu (ONOO(-)).

Wyniki: Wytwarzanie NO w cukrzycy typu 2 z nefropatią jest odwrotnie proporcjonalne do stężenia dimetyloargininy, która jest zatem ważnym modulatorem syntezy NO, niezależnym od klasycznych szlaków stymulujących (takich jak działanie insuliny). W cukrzycy współistniejącej z nefropatią występuje zaburzony metabolizm NO. Chociaż modulowanie produkcji NO nie jest jeszcze powszechnie stosowaną strategią terapeutyczną, należy przetestować szereg wciąż eksperymentalnych związków jako potencjalne interwencje w leczeniu dysfunkcji naczyń i nefropatii w cukrzycy, a także w innych stanach chorobowych. Wreszcie, w nefropatii cukrzycowej niedobór NO może współwystępować z niedoborem siarkowodoru, innego interesującego mediatora gazowego, który jest coraz częściej badany.

Cel badania: Otyłość i cukrzyca typu II stają się coraz poważniejszymi problemami zdrowotnymi na całym świecie. Są głównymi czynnikami ryzyka insulinooporności naczyń, która odgrywa ważną rolę w patogenezie chorób układu krążenia — głównej przyczyny zgonów w krajach rozwiniętych.

Wyniki: Najnowsze badania wykazały, że zmniejszona synteza tlenku azotu (NO; głównego czynnika rozszerzającego naczynia krwionośne) z L-argininy w komórkach śródbłonka jest istotnym czynnikiem przyczyniającym się do upośledzonego działania insuliny w układzie naczyniowym osób otyłych i chorych na cukrzycę. Zmniejszone wytwarzanie NO wynika z niedoboru (6R)-5,6,7,8-tetrahydrobiopteryny [BH4; niezbędnego kofaktora syntazy NO (NOS)], a także ze zwiększonego wytwarzania glukozaminy (inhibitora szlaku pentozowego, w którym powstaje NADPH, kolejny kofaktor NOS) z glukozy i L-glutaminy. W związku z tym dysfunkcji śródbłonka można zapobiec poprzez (1) nasilenie syntezy BH4 dzięki suplementacji jej prekursorem (sepiapteryną) za pośrednictwem szlaku ratunkowego; (2) przeniesienie genu cyklhydrolazy GTP-I (pierwszego i kluczowego enzymu regulatorowego syntezy BH4 de novo); lub (3) suplementację diety L-argininą (która pobudza ekspresję cyklhydrolazy GTP-I i hamuje wytwarzanie heksozamin).

Cel badania: Tlenek azotu (NO) i siarkowodór (H2S) to dwa gazotransmitery wytwarzane w organizmie człowieka, odgrywające kluczową rolę w wielu procesach fizjologicznych różnych układów narządów. Zmniejszona biodostępność NO i niedobór H2S uczestniczą w patofizjologii cukrzycy typu 2 i jej powikłań.

Wyniki: Podobnie NO zwiększa aktywność i ekspresję enzymów wytwarzających H2S. Hamowanie produkcji NO prowadzi do zniesienia/osłabienia kardioprotekcyjnego działania H2S. W związku z rosnącym zainteresowaniem terapeutycznym zastosowaniem cząsteczek uwalniających NO lub H2S w różnych chorobach, zwłaszcza w zaburzeniach sercowo-naczyniowych, wiele pozostaje do poznania na temat ich funkcji w metabolizmie glukozy i insuliny, szczególnie w cukrzycy. Celem niniejszego przeglądu jest lepsze zrozumienie indywidualnej i wzajemnej roli NO i H2S w metabolizmie węglowodanów.

Cel badania: Osteoporoza wywołana cukrzycą typu 1 (T1D) charakteryzuje się zmniejszoną gęstością mineralną kości, jakością kości, tempem gojenia kości i tworzenia kości oraz zwiększoną resorpcją kości. U pacjentów z T1D ryzyko złamania osteoporotycznego jest 2–7-krotnie większe.

Wyniki: Dostępne dane wskazują, że mniejsza biodostępność NO w kościach osób chorych na cukrzycę wynika z zaburzenia szlaków sygnałowych fosfatydyloinozytolo-3-kinazy/białkowej kinazy B/śródbłonkowych syntaz NO oraz NO/cyklicznego guanozynomonofosforanu/białkowej kinazy G. Biodostępność NO można zatem zwiększyć bezpośrednio lub pośrednio za pomocą donorów NO. Jako donory NO o działaniu podobnym do NO w kości nieorganiczne azotany i azotyny mogą potencjalnie być stosowane jako nowe środki terapeutyczne w osteoporozie wywołanej przez T1D. Nieorganiczne azotyny i azotany mogą zmniejszać ryzyko złamania osteoporotycznego prawdopodobnie bezpośrednio, poprzez zmniejszenie aktywności osteoklastów, zmniejszenie gromadzenia się tłuszczu w jamie szpikowej, zwiększenie aktywności osteoblastów i zwiększenie perfuzji kości, lub pośrednio, poprzez poprawę hiperglikemii i insulinooporności oraz zmniejszenie masy ciała.

Cel badania: Neutralna hydrolaza estrów cholesterolu 1 (NCEH1) odgrywa kluczową rolę w regulacji metabolizmu estrów cholesterolu. Niedobór NCHE1 przyspieszał powstawanie zmian miażdżycowych u myszy. Niemniej rola NCEH1 w dysfunkcji śródbłonka związanej z cukrzycą nie została zbadana. Celem niniejszego badania było sprawdzenie, czy NCEH1 poprawia funkcję śródbłonka w cukrzycy, oraz zbadanie mechanizmów leżących u jej podstaw.

Wyniki: Wyniki wykazały, że ekspresja i aktywność NCEH1 były niższe w aortach myszy z otyłością wywołaną dietą wysokotłuszczową (HFD), w aortach myszy eksponowanych ex vivo na wysokie stężenie glukozy (HG) oraz w pierwotnych komórkach śródbłonka (EC) inkubowanych w HG. Ekspozycja na HG zmniejszała EDR w aortach myszy, a efekt ten nasilał się w wyniku swoistego dla śródbłonka niedoboru NCEH1, podczas gdy nadekspresja NCEH1 przywracała upośledzone EDR. Podobne wyniki zaobserwowano u myszy z HFD. Pod względem mechanizmu NCEH1 złagodził zaburzenie EDR, odłączając śródbłonkową syntazę tlenku azotu (eNOS) od kaweoliny-1 (Cav-1), co doprowadziło do aktywacji eNOS i uwalniania tlenku azotu (NO). Ponadto interakcja NCEH1 z ligazą ubikwitynową E3 ZNRF1 doprowadziła do degradacji Cav-1 za pośrednictwem szlaku ubikwitynacji. Wyciszenie Cav-1 i zwiększenie ekspresji ZNRF1 wystarczyły, by poprawić EDR w aortach cukrzycowych, natomiast nadekspresja Cav-1 i obniżenie ekspresji ZNRF1 znosiły wpływ NCEH1 na funkcję śródbłonka w cukrzycy.

Cel badania: Zespół sercowo-naczyniowo-nerkowo-metaboliczny (CKM) obejmuje zbieżną patofizjologię otyłości, insulinooporności, cukrzycy typu 2, przewlekłej choroby nerek i chorób układu krążenia — stanów, których wzajemne oddziaływanie odpowiada za znaczną część chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych mimo współczesnego leczenia zgodnego z wytycznymi.

Wyniki: Ugruntowane terapie kardiometaboliczne — inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1 RA), inhibitory układu renina–angiotensyna–aldosteron (RAAS), statyny i metformina — pośrednio poprawiają sygnalizację NO poprzez zmniejszanie stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego, jednak nie przywracają w pełni biodostępności NO i nie eliminują znacznego ryzyka resztkowego chorób sercowo-naczyniowych i nerek. Bezpośrednie strategie przywracania NO, w tym modulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC), hamowanie arginazy, metody obniżania ADMA i interwencje ukierunkowane na mikrobiom, wykazują obiecujące działanie mechanistyczne w badaniach przedklinicznych i wczesnych badaniach translacyjnych, ale obecnie brakuje dowodów dotyczących wyników klinicznych.