Diabetes—gejala kekurangan oksida nitrat, bukan sekadar kelebihan gula?

Tujuan studi: Diabetes melitus berkaitan dengan munculnya komplikasi kardiovaskular secara dini. Dalam kondisi fisiologis, endotel melindungi tubuh dari perkembangan aterosklerosis.

Hasil: Spesies oksigen reaktif dengan cepat menonaktifkan NO sehingga terbentuk peroksinitrit. Peroksinitrit adalah oksidan beracun yang dapat merusak banyak molekul biologis. Berkurangnya ketersediaan NO mungkin tidak hanya berperan dalam perkembangan komplikasi aterosklerotik pada diabetes, tetapi juga dapat mengganggu pembuangan glukosa setelah makan yang dimediasi insulin dan mungkin berkontribusi terhadap perkembangan resistensi insulin. Memahami gangguan metabolik kompleks yang berinteraksi dengan sistem NO dapat memberi kita pilihan terapi tambahan untuk mengurangi angka kesakitan dan kematian kardiovaskular pada diabetes melitus.

Tujuan studi: Oksida nitrat (NO) adalah gas dengan sifat biologis dan pengatur, yang diproduksi dari arginin melalui nitric oxide synthases (NOS), dan memiliki waktu paruh yang sangat singkat (beberapa detik). Aktivitas NOS yang “terpasang dengan benar” menghasilkan NO, sedangkan NOS yang tidak terpasang dengan benar menghasilkan spesies oksigen reaktif peroksinitrit (ONOO(-)).

Hasil: Produksi NO pada diabetes tipe 2 dengan nefropati berbanding terbalik dengan konsentrasi dimetil-arginin. Karena itu, dimetil-arginin merupakan pengatur penting sintesis NO yang bekerja secara terpisah dari jalur stimulasi klasik (seperti efek insulin). Gangguan metabolisme NO terjadi pada diabetes yang disertai nefropati. Walaupun pengaturan produksi NO belum menjadi strategi terapi yang umum, sejumlah senyawa yang masih bersifat eksperimental perlu diuji sebagai intervensi potensial untuk mengatasi gangguan pembuluh darah dan nefropati pada diabetes, serta kondisi penyakit lainnya. Terakhir, pada nefropati diabetik, kekurangan NO mungkin berkaitan dengan kekurangan hidrogen sulfida, mediator gas lain yang semakin banyak diteliti.

Tujuan studi: Obesitas dan diabetes tipe II merupakan masalah kesehatan besar yang terus meningkat di seluruh dunia. Keduanya adalah faktor risiko utama resistensi insulin vaskular, yang berperan penting dalam patogenesis penyakit kardiovaskular, penyebab utama kematian di negara-negara maju.

Hasil: Penelitian terbaru menunjukkan bahwa berkurangnya sintesis oksida nitrat (NO; vasodilator utama) dari L-arginin di sel endotel merupakan faktor utama yang menyebabkan terganggunya kerja insulin pada pembuluh darah orang dengan obesitas dan diabetes. Penurunan produksi NO disebabkan oleh kekurangan (6R)-5,6,7,8-tetrahidrobiopterin [BH4; kofaktor penting bagi NO synthase (NOS)], serta meningkatnya produksi glukosamin dari glukosa dan L-glutamin (glukosamin menghambat siklus pentosa yang menghasilkan NADPH, kofaktor lain bagi NOS). Dengan demikian, disfungsi endotel dapat dicegah dengan (1) meningkatkan sintesis BH4 melalui pemberian prekursor BH4 (sepiapterin) lewat jalur penyelamatan; (2) mentransfer gen GTP cyclohydrolase-I (enzim pertama dan pengatur utama untuk sintesis BH4 de novo); atau (3) pemberian suplemen L-arginin dalam makanan (yang merangsang ekspresi GTP cyclohydrolase-I dan menghambat produksi heksosamin).

Tujuan studi: Oksida nitrat (NO) dan hidrogen sulfida (H2S) adalah dua gasotransmiter yang diproduksi di dalam tubuh manusia dan berperan penting dalam banyak aktivitas fisiologis berbagai sistem organ. Berkurangnya bioavailabilitas NO dan kekurangan H2S terlibat dalam patofisiologi diabetes tipe 2 dan komplikasinya.

Hasil: Demikian pula, NO meningkatkan aktivitas dan ekspresi enzim penghasil H2S. Penghambatan produksi NO menghilangkan atau mengurangi efek perlindungan jantung dari H2S. Mengingat meningkatnya minat terhadap penggunaan terapeutik molekul pelepas NO atau H2S untuk berbagai penyakit, terutama gangguan kardiovaskular, masih banyak yang perlu dipelajari tentang fungsi keduanya dalam metabolisme glukosa dan insulin, khususnya pada diabetes. Tinjauan ini bertujuan memberi pemahaman yang lebih baik tentang peran masing-masing dan peran interaktif NO dan H2S dalam metabolisme karbohidrat.

Tujuan studi: Osteoporosis akibat diabetes tipe 1 (T1D) ditandai dengan berkurangnya kepadatan mineral tulang, kualitas tulang, laju penyembuhan tulang dan pembentukan tulang, serta meningkatnya resorpsi tulang. Pasien T1D memiliki risiko patah tulang akibat osteoporosis 2-7 kali lebih tinggi.

Hasil: Data yang tersedia menunjukkan bahwa rendahnya bioavailabilitas NO pada tulang penderita diabetes disebabkan oleh terganggunya jalur pensinyalan fosfatidilinositol 3-kinase/protein kinase B/endothelial NO synthase dan NO/siklik guanosin monofosfat/protein kinase G. Karena itu, bioavailabilitas NO dapat ditingkatkan secara langsung atau tidak langsung dengan donor NO. Nitrat dan nitrit anorganik, yang memiliki efek menyerupai NO pada tulang, berpotensi digunakan sebagai agen terapi baru untuk osteoporosis akibat T1D. Nitrit dan nitrat anorganik dapat mengurangi risiko patah tulang akibat osteoporosis, kemungkinan dengan secara langsung mengurangi aktivitas osteoklas, mengurangi penumpukan lemak di rongga sumsum tulang, meningkatkan aktivitas osteoblas, serta meningkatkan perfusi tulang; atau secara tidak langsung dengan memperbaiki hiperglikemia dan resistensi insulin, serta mengurangi berat badan.

Tujuan studi: Neutral cholesterol ester hydrolase 1 (NCEH1) berperan penting dalam pengaturan metabolisme ester kolesterol. Kekurangan NCEH1 mempercepat pembentukan lesi aterosklerotik pada tikus. Namun, peran NCEH1 dalam disfungsi endotel yang terkait dengan diabetes belum diteliti. Penelitian ini bertujuan menguji apakah NCEH1 memperbaiki fungsi endotel pada diabetes dan meneliti mekanisme yang mendasarinya.

Hasil: Hasil menunjukkan bahwa ekspresi dan aktivitas NCEH1 lebih rendah pada aorta tikus yang dipicu diet tinggi lemak (HFD), aorta tikus yang terpapar glukosa tinggi (HG) secara ex vivo, serta sel endotel primer yang diinkubasi dengan HG. Paparan HG mengurangi EDR pada aorta tikus, dan efek ini semakin besar ketika NCEH1 secara khusus dihilangkan dari endotel, sedangkan kelebihan ekspresi NCEH1 memulihkan EDR yang terganggu. Hasil serupa ditemukan pada tikus HFD. Secara mekanistik, NCEH1 memperbaiki EDR yang terganggu dengan memisahkan endothelial nitric oxide synthase (eNOS) dari caveolin-1 (Cav-1), sehingga mengaktifkan eNOS dan melepaskan oksida nitrat (NO). Selain itu, interaksi NCEH1 dengan enzim ligase ubiquitin E3 ZNRF1 menyebabkan Cav-1 terdegradasi melalui jalur ubiquitinasi. Menonaktifkan Cav-1 dan meningkatkan ZNRF1 sudah cukup untuk memperbaiki EDR aorta diabetik, sedangkan kelebihan ekspresi Cav-1 dan penurunan ZNRF1 menghapus efek NCEH1 terhadap fungsi endotel pada diabetes.

Tujuan studi: Sindrom kardiovaskular-ginjal-metabolik (CKM) mencakup patofisiologi yang saling berkaitan dari obesitas, resistensi insulin, diabetes tipe 2, penyakit ginjal kronis, dan penyakit kardiovaskular. Interaksi kondisi-kondisi ini menyebabkan porsi yang cukup besar dari angka kesakitan dan kematian kardiovaskular, meskipun terapi saat ini telah mengikuti pedoman.

Hasil: Terapi kardiometabolik yang telah mapan—inhibitor sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2), agonis reseptor glucagon-like peptide-1 (GLP-1 RA), inhibitor sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS), statin, dan metformin—secara tidak langsung memperbaiki pensinyalan NO dengan mengurangi stres oksidatif dan peradangan. Namun, terapi tersebut tidak sepenuhnya memulihkan bioavailabilitas NO dan tidak mengatasi sisa risiko kardiovaskular serta ginjal yang masih besar. Strategi langsung untuk memulihkan NO, termasuk modulator soluble guanylate cyclase (sGC), penghambatan arginase, pendekatan untuk menurunkan ADMA, dan intervensi yang menargetkan mikrobioma, menunjukkan potensi mekanistik dalam penelitian praklinis dan translasi tahap awal, tetapi saat ini belum memiliki bukti pada tingkat hasil klinis.