Диабет — симптом нехватки оксида азота, а не просто избытка сахара?

Цель исследования: Сахарный диабет связан с ранним развитием сердечно-сосудистых осложнений. В физиологических условиях эндотелий защищает от развития атеросклероза.

Результаты: Активные формы кислорода быстро инактивируют NO, что приводит к образованию пероксинитрита. Пероксинитрит — токсичный окислитель, способный повреждать многие биологические молекулы. Снижение доступности NO может иметь значение не только для развития атеросклеротических осложнений при диабете, но и мешать усвоению глюкозы после еды под действием инсулина и, возможно, способствовать развитию инсулинорезистентности. Понимание сложных метаболических нарушений, взаимодействующих с системой NO, может помочь разработать дополнительные методы лечения для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при сахарном диабете.

Цель исследования: Оксид азота (NO) — газ, обладающий биологическими и регуляторными свойствами. Он образуется из аргинина с помощью NO-синтаз (NOS) и имеет очень короткий период полураспада — несколько секунд. При «сопряжённой» активности NOS образуется NO, а её разобщение приводит к образованию активных форм кислорода — пероксинитрита (ONOO(-)).

Результаты: При диабете 2-го типа с нефропатией образование NO обратно связано с концентрацией диметиларгинина. Поэтому диметиларгинины являются важными регуляторами синтеза NO, действующими независимо от классических стимулирующих путей, таких как влияние инсулина. При диабете, сопровождающемся нефропатией, нарушен обмен NO. Хотя изменение выработки NO пока не стало распространённой терапевтической стратегией, ряд экспериментальных соединений необходимо проверить как возможные средства лечения сосудистой дисфункции и нефропатии при диабете, а также при других заболеваниях. Наконец, при диабетической нефропатии недостаток NO может сочетаться с недостатком сероводорода — другого интересного газообразного медиатора, который всё чаще изучают.

Цель исследования: Ожирение и диабет II типа становятся всё более серьёзными проблемами здравоохранения во всём мире. Это ведущие факторы риска сосудистой инсулинорезистентности, которая играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний — основной причины смертности в развитых странах.

Результаты: Недавние исследования показали, что снижение синтеза оксида азота (NO — основного сосудорасширяющего вещества) из L-аргинина в эндотелиальных клетках — важный фактор, способствующий нарушению действия инсулина в сосудах людей с ожирением и диабетом. Снижение выработки NO обусловлено недостатком (6R)-5,6,7,8-тетрагидробиоптерина [BH4 — необходимого кофактора NO-синтазы (NOS)], а также усиленным образованием глюкозамина из глюкозы и L-глутамина. Глюкозамин подавляет пентозный цикл, необходимый для выработки NADPH — ещё одного кофактора NOS. Соответственно, эндотелиальную дисфункцию можно предотвратить: (1) усилив синтез BH4 с помощью его предшественника — сепиаптерина, который поступает по пути реутилизации; (2) перенеся ген GTP-циклогидролазы I — первого и ключевого регулирующего фермента синтеза BH4 de novo; или (3) добавив в рацион L-аргинин, который стимулирует экспрессию GTP-циклогидролазы I и подавляет образование гексозамина.

Цель исследования: Оксид азота (NO) и сероводород (H2S) — два газообразных медиатора, которые вырабатываются в организме человека и играют ключевую роль во многих физиологических процессах различных систем органов. Снижение биодоступности NO и недостаток H2S участвуют в патофизиологии диабета 2-го типа и его осложнений.

Результаты: Аналогичным образом NO повышает активность и экспрессию ферментов, вырабатывающих H2S. Подавление выработки NO приводит к устранению или ослаблению кардиозащитного действия H2S. В связи с растущим интересом к терапевтическому применению молекул, высвобождающих NO или H2S, при различных заболеваниях, особенно сердечно-сосудистых, ещё многое предстоит узнать об их роли в обмене глюкозы и инсулина, особенно при диабете. Цель этого обзора — лучше понять отдельную и совместную роль NO и H2S в углеводном обмене.

Цель исследования: Остеопороз, вызванный диабетом 1-го типа (T1D), характеризуется снижением минеральной плотности и качества костей, замедлением заживления костей и костеобразования, а также усилением резорбции костной ткани. Риск остеопоротических переломов у пациентов с T1D в 2–7 раз выше.

Результаты: Имеющиеся данные указывают, что снижение биодоступности NO в костях при диабете связано с нарушением сигнальных путей фосфатидилинозитол-3-киназы/протеинкиназы B/эндотелиальной NO-синтазы и NO/циклического гуанозинмонофосфата/протеинкиназы G. Таким образом, биодоступность NO можно повысить прямо или косвенно с помощью доноров NO. Неорганические нитраты и нитриты, оказывающие в костях эффекты, сходные с действием NO, потенциально могут стать новыми средствами лечения остеопороза, вызванного T1D. Неорганические нитриты и нитраты могут снижать риск остеопоротических переломов, вероятно, напрямую — уменьшая активность остеокластов и накопление жира в костномозговой полости, усиливая активность остеобластов и улучшая кровоснабжение костей, — либо косвенно, улучшая контроль гипергликемии и инсулинорезистентности и способствуя снижению массы тела.

Цель исследования: Гидролаза эфиров холестерина 1 (NCEH1) играет важную роль в регуляции обмена эфиров холестерина. Дефицит NCEH1 ускорял образование атеросклеротических бляшек у мышей. Однако роль NCEH1 в эндотелиальной дисфункции, связанной с диабетом, не изучалась. В данном исследовании изучалось, улучшает ли NCEH1 функцию эндотелия при диабете, а также исследовались лежащие в основе этого механизмы.

Результаты: Результаты показали, что экспрессия и активность NCEH1 были ниже в аортах мышей с ожирением, вызванным рационом с высоким содержанием жиров (HFD), в аортах мышей, подвергнутых воздействию высокой концентрации глюкозы (HG) ex vivo, и в первичных эндотелиальных клетках (EC), инкубированных с HG. Воздействие HG снижало эндотелий-зависимое расслабление (EDR) аорты мышей, и при эндотелиально-специфическом дефиците NCEH1 это нарушение усиливалось, тогда как сверхэкспрессия NCEH1 восстанавливала нарушенное EDR. Аналогичные результаты наблюдались у мышей с HFD. Механистически NCEH1 ослабляла нарушение EDR, отделяя эндотелиальную NO-синтазу (eNOS) от кавеолина-1 (Cav-1). Это приводило к активации eNOS и высвобождению оксида азота (NO). Кроме того, взаимодействие NCEH1 с E3-убиквитин-протеинлигазой ZNRF1 приводило к разрушению Cav-1 посредством убиквитинирования. Подавления Cav-1 и повышения уровня ZNRF1 было достаточно, чтобы улучшить EDR аорты при диабете, тогда как сверхэкспрессия Cav-1 и снижение уровня ZNRF1 устраняли положительное влияние NCEH1 на функцию эндотелия при диабете.

Цель исследования: Кардиоренально-метаболический синдром (CKM) объединяет взаимосвязанные патологические процессы при ожирении, инсулинорезистентности, диабете 2-го типа, хронической болезни почек и сердечно-сосудистых заболеваниях. Несмотря на современную терапию согласно клиническим рекомендациям, взаимодействие этих состояний приводит к значительной доле случаев сердечно-сосудистых заболеваний и смертей.

Результаты: Применяемые методы кардиометаболической терапии — ингибиторы натрий-глюкозного котранспортёра 2-го типа (SGLT2), агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1 RA), ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (RAAS), статины и метформин — косвенно улучшают передачу сигналов NO, уменьшая окислительный стресс и воспаление. Однако они не восстанавливают биодоступность NO полностью и не устраняют значительный остаточный риск сердечно-сосудистых и почечных осложнений. Прямые стратегии восстановления NO, включая модуляторы растворимой гуанилатциклазы (sGC), ингибирование аргиназы, методы снижения ADMA и вмешательства, направленные на микробиом, демонстрируют перспективные механистические результаты в доклинических и ранних трансляционных исследованиях, но пока не имеют доказательств эффективности по клиническим исходам.