Żelazo — czy za dużo szkodzi bardziej niż za mało?

Cel badania: Żelazo jest niezbędnym pierwiastkiem śladowym dla niemal wszystkich drobnoustrojów zakaźnych, a mechanizmy obronne gospodarza wykorzystują tę zależność, pozbawiając drobnoustroje żelaza. W niniejszym przeglądzie omówiono mechanizmy aktywowane podczas zakażeń, które ograniczają dostępność żelaza na powierzchniach błon śluzowych, w osoczu i płynie pozakomórkowym oraz wewnątrz makrofagów.

Wyniki: Żelazo jest niezbędnym pierwiastkiem śladowym dla niemal wszystkich drobnoustrojów zakaźnych, a mechanizmy obronne gospodarza wykorzystują tę zależność, pozbawiając drobnoustroje żelaza. W niniejszym przeglądzie omówiono mechanizmy aktywowane podczas zakażeń, które ograniczają dostępność żelaza na powierzchniach błon śluzowych, w osoczu i płynie pozakomórkowym oraz wewnątrz makrofagów. Zaburzenia związane z przeciążeniem żelazem, takie jak dziedziczna hemochromatoza lub β-talasemia, zaburzają odpowiedzi gospodarza ograniczające dostępność żelaza, a tym samym powodują zwiększoną podatność na zakażenia drobnoustrojami, które mogą wykorzystać tę słabość. Niedokrwistość zapalna (dawniej nazywana niedokrwistością chorób przewlekłych) jest „nieukierunkowanym” skutkiem obrony gospodarza, w ramach którego cytokiny zapalne skracają czas życia erytrocytów przez aktywację makrofagów, priorytetowo traktują wytwarzanie leukocytów w szpiku kostnym i indukują hepcydynę, zwiększając wysycenie osoczowej transferryny oraz stężenie żelaza niezwiązanego z transferryną.

Cel badania: Określenie funkcjonalnej roli Fth (ferrytyny H) w regulacji homeostazy żelaza w sercu i chorób serca.

Wyniki: Myszy z warunkowym allelem nokautowym Fth skrzyżowano z dwiema odrębnymi liniami myszy ekspresjonującymi rekombinazę Cre, uzyskując potomstwo pozbawione ekspresji Fth wyłącznie w miocytach (MCK-Cre) lub kardiomiocytach (Myh6-Cre). Myszy pozbawione Fth w kardiomiocytach miały obniżony poziom żelaza w sercu i zwiększony stres oksydacyjny, co wraz z wiekiem prowadziło do łagodnego uszkodzenia serca. Jednak podawanie tym myszom diety bogatej w żelazo spowodowało ciężkie uszkodzenie serca i kardiomiopatię przerostową, z cechami molekularnymi typowymi dla ferroptozy, w tym obniżonym poziomem glutationu (GSH) i zwiększoną peroksydacją lipidów. Ferrostatyna-1, swoisty inhibitor ferroptozy, odwróciła ten fenotyp, co potwierdza pogląd, że ferroptoza odgrywa patofizjologiczną rolę w sercu. Wreszcie stwierdziliśmy, że kardiomiocyty z niedoborem Fth mają obniżoną ekspresję regulatora ferroptozy Slc7a11, a selektywna nadekspresja Slc7a11 w kardiomiocytach zwiększyła poziom GSH i zapobiegła ferroptozie serca.

Cel badania: Niedobór żelaza jest najczęstszym niedoborem składników odżywczych na świecie i dotyczy ponad 20% kobiet przed menopauzą na całym świecie. Doustna suplementacja żelazem jest często leczeniem pierwszego wyboru w ostrym i przewlekłym postępowaniu w przypadku niedoboru żelaza ze względu na łatwość stosowania i dostępność.

Wyniki: Niewchłonięte żelazo wywołuje wiele działań niepożądanych utrudniających stosowanie żelaza doustnego, w tym dyspepsję i zaparcia, które mogą się nasilać przy przyjmowaniu nadmiernych dawek żelaza doustnego. Schematy codziennego podawania małych dawek oraz dawkowania co drugi dzień miały na celu ominięcie tego fizjologicznego ograniczenia, aby umożliwić skuteczne wchłanianie i ograniczyć działania niepożądane; jednak takie podejście nadal skutkowało niskim ułamkowym wchłanianiem żelaza. W niniejszym artykule przeglądowym omawiamy patofizjologię wchłaniania żelaza i aktualne dowody dotyczące różnych preparatów żelaza doustnego. Na koniec wskazujemy możliwości dalszych badań, które mogą usprawnić opiekę nad osobami dotkniętymi niedoborem żelaza.

Cel badania: Niedobór żelaza (ID) i niedokrwistość z niedoboru żelaza (IDA) stanowią globalne problemy zdrowia publicznego i najczęściej dotykają dzieci, kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym. Patologiczne skutki niedoboru żelaza obejmują opóźniony rozwój poznawczy u dzieci, niekorzystne wyniki ciąży i obniżoną zdolność do pracy u dorosłych.

Wyniki: FeSO4 ); jednak ze względu na mniej wydajne wchłanianie może być konieczne podawanie dawek kilkakrotnie przekraczających RDA. Nadmiar żelaza podawanego dojelitowo powoduje niepożądane działania ze strony przewodu pokarmowego, obniżając tym samym przestrzeganie zaleceń, oraz negatywnie wpływa na mikrobiom jelitowy. W ostatnich badaniach poszukiwano nowych preparatów żelaza o lepszym wchłanianiu, aby można było stosować niższe skuteczne dawki. W artykule przedstawiono nowe badania nad doustną suplementacją żelazem, skupiając się na mechanizmach molekularnych, za pomocą których różne formy suplementowanego żelaza są transportowane przez nabłonek jelitowy, oraz na tym, czy te szlaki transportu podlegają regulacji przez hormon regulujący gospodarkę żelazem — hepcydynę.

Cel badania: Żelazo jest pierwiastkiem niezbędnym do życia; jego nadmiar prowadzi jednak do stresu oksydacyjnego w wyniku reakcji Fentona. Niedobór żelaza często występuje u pacjentów z niewydolnością serca, natomiast przeciążenie żelazem wiąże się z patogenezą miażdżycy.

Wyniki: Niedobór żelaza często występuje u pacjentów z niewydolnością serca, natomiast przeciążenie żelazem wiąże się z patogenezą miażdżycy. Odkrycia te wskazują na „paradoks żelaza” w chorobach układu sercowo-naczyniowego. Metabolizm żelaza w chorobach układu sercowo-naczyniowego jest złożony, a mechanizmy regulujące jego ogólnoustrojowy i komórkowy metabolizm w tych chorobach pozostają zupełnie nieznane. W niniejszym przeglądzie skupiamy się na roli żelaza w chorobach układu sercowo-naczyniowego.

Cel badania: Żelazo, niezbędny pierwiastek śladowy, odgrywa złożoną rolę w biologii nowotworów. Żelazo powoduje eliminację raka poprzez wytwarzanie toksycznych wolnych rodników, ale strumień wolnych rodników indukowany przez żelazo może również sprzyjać rozwojowi raka.

Wyniki: Współwystępowanie niedoboru i przeciążenia żelazem, a także przeciwnowotworowych i wspierających rozwój nowotworu ról żelaza, opartych na zazębiających się mechanizmach, tworzy w stanie złośliwości nieprzewidywalną pętlę odpowiedzi regulacyjnej. W związku z tym znaczenie progów stężenia żelaza, powyżej których okazuje się ono korzystne w zapobieganiu nowotworzeniu, staje się wątpliwe. Czynniki te utrudniają ustalenie, czy chelatacja żelaza, czy też jego nadmierne dostarczanie jest lepszym podejściem w terapiach przeciwnowotworowych. W niniejszym przeglądzie przedstawiono krytyczny obraz wielu sprzecznych aspektów zachowania żelaza w nowotworach, prowadzących do dwóch stanów leżących na przeciwległych krańcach kontinuum: niedoboru i przeciążenia żelazem w stanach chorób przewlekłych, w tym nowotworów, co potwierdza kluczowe znaczenie określenia statusu żelaza u pacjentów przed wyborem kolejnych terapii.

Cel badania: Żelazo jest niezbędne dla zdrowej ciąży, a liczne mechanizmy regulujące gospodarkę żelazem — matczyne, łożyskowe i płodowe — uczestniczą w utrzymaniu homeostazy żelaza podczas ciąży. Zaburzenia gospodarki żelazem, zwłaszcza niedokrwistość z niedoboru żelaza, są częste u kobiet w wieku rozrodczym i stanowią główną przyczynę lat życia z niepełnosprawnością wśród kobiet na całym świecie.

Wyniki: Pomimo tego obciążenia rutynowe badania przesiewowe w kierunku niedoboru żelaza są rzadko wykonywane, a wczesne leczenie przed rozwojem niedokrwistości nie jest stosowane. Choć przeciążenie żelazem występuje znacznie rzadziej, również wiąże się z niekorzystnymi skutkami. Potrzebne są dalsze badania, aby wyjaśnić wpływ przeciążenia żelazem u matki na łożysko i płód, jego konsekwencje dla rozwoju dziecka oraz opracować lepsze strategie postępowania w tym niedostatecznie rozpoznawanym stanie. Celem niniejszego przeglądu jest podsumowanie fizjologicznego zapotrzebowania na żelazo i mechanizmów regulacyjnych podczas ciąży, ocena korzyści i ograniczeń dostępnych biomarkerów oraz terapii, a także podkreślenie znaczenia wczesnych i powtarzanych badań przesiewowych w kierunku niedoboru żelaza przez cały okres ciąży.

Cel badania: Wrodzona niedokrwistość dyserytropoetyczna (CDA) jest rzadkim dziedzicznym zaburzeniem charakteryzującym się nieskuteczną erytropoezą i przeciążeniem żelazem. Dane dotyczące zaburzeń endokrynologicznych w CDA pozostają ograniczone.

Wyniki: Po wykluczeniu niedoboru witaminy D stężenie ferrytyny wykazywało istotną dodatnią korelację z liczbą zaburzeń endokrynologicznych (p = 0.015). Nie zaobserwowano istotnych związków między zaburzeniami endokrynologicznymi a wiekiem, płcią ani stężeniem hemoglobiny. Powikłania endokrynologiczne są częste w CDA i wiążą się z przeciążeniem żelazem, nawet u pacjentów, którzy nie wymagają transfuzji. Regularna ocena endokrynologiczna i uważne monitorowanie obciążenia żelazem są niezbędne u wszystkich pacjentów z CDA.

Cel badania: Przedawkowanie acetaminofenu (APAP) jest główną przyczyną niewydolności wątroby w krajach zachodnich i poważnym wyzwaniem klinicznym, ponieważ możliwości skutecznego leczenia pacjentów zgłaszających się po optymalnym wczesnym oknie terapeutycznym pozostają ograniczone. Żelazo jest rozmieszczone w kilku przedziałach subkomórkowych, takich jak cytozol, mitochondria, ferrytyna oraz endosomy/lizosomy.

Wyniki: Pojawiające się dowody wskazują, że homeostaza żelaza wewnątrz komórek i funkcjonowanie organelli mogą mieć kluczowe znaczenie podczas fazy regeneracji i naprawy uszkodzenia wątroby. W naszych niedawnych badaniach zidentyfikowaliśmy metaloreduktazę STEAP4 (sześciotransbłonowy antygen nabłonkowy prostaty 4) jako kluczowy regulator homeostazy żelaza lizosomalnego i integralności błon podczas fazy regeneracji po przedawkowaniu APAP. Niedobór STEAP4 w wątrobie sprzyjał gromadzeniu żelaza w lizosomach i upośledzał proliferację hepatocytów, podczas gdy chelatacja żelaza za pomocą deferipronu przywracała funkcję lizosomów i wspomagała regenerację wątroby. W niniejszym artykule perspektywicznym omawiamy potencjał ukierunkowania terapii na żelazo lizosomalne w celu wspomagania naprawy wątroby po uszkodzeniu wywołanym przedawkowaniem APAP, a także ograniczenia i wyzwania.