Vitamin B6 – warum kann eine gewöhnliche Tablette wirkungslos sein?

Ziel der Studie: Der Mangel an Pyridox(am)in-5'-phosphat-Oxidase (PNPO) ist eine äußerst seltene erbliche neurometabolische Erkrankung, die vor allem durch im Neugeborenenalter beginnende, auf B6 ansprechende epileptische Enzephalopathien gekennzeichnet ist. Die Behandlung erfordert häufig einen dauerhaften Zugang zu hochwertigem Pyridoxal-5'-phosphat (PLP, also aktivem Vitamin B6), obwohl einige Patientinnen und Patienten auch auf Pyridoxin (PN) ansprechen.

Ergebnisse: Die meisten Patientinnen und Patienten, die auf PLP ansprachen, reagierten ausschließlich auf PLP. PN wurde zwar erprobt, war bei den meisten von ihnen jedoch unwirksam (n = 30/33, 90,9 %). Lebertoxizität war die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung (n = 10, 20,4 %). Obwohl der zugrunde liegende pathophysiologische Mechanismus unklar bleibt, könnte sie mit hoch dosiertem PLP zusammenhängen. Daher wird während einer PLP-Therapie eine regelmäßige Untersuchung auf Lebererkrankungen empfohlen. Das bedeutet, dass PLP bei den meisten Menschen mit PNPO-Mangel die einzige wirksame Behandlung ist, um Anfälle unter Kontrolle zu bringen und zu halten. Der therapeutische Spielraum für eine optimale Behandlung ist jedoch eng. Deshalb muss sichergestellt werden, dass Betroffene Zugang zu hochwertigem und geeignetem PLP haben.

Ziel der Studie: Tumorinfiltrierende Lymphozyten sind normalerweise funktionsgestört, zeigen aber aus bislang unklaren Gründen stammzellähnliche Eigenschaften. Hier berichten wir, dass die Gabe von Vitamin B6 oder seiner aktiven Form, Pyridoxalphosphat (PLP), Maus- und menschlichen CD8+-T-Zellen eine bessere Persistenz, stammzellähnliche Merkmale und die Fähigkeit zur Tumorbeseitigung verleiht.

Ergebnisse: Auf mechanistischer Ebene erhält PLP die Funktion der T-Zellen, indem es direkt an die p70S6-Kinase (p70S6K) bindet und diese hemmt. Durch die Begrenzung der durch p70S6K vermittelten Phosphorylierung des BTB-Domänen- und CNC-Homologs 2 (BACH2) erhöht PLP den Verbleib von BACH2 im Zellkern und dessen funktionelle Aktivierung. Dadurch wird die Expression von Genen gefördert, die mit Stammzelleigenschaften verbunden sind, während die Expression von Erschöpfungsgenen gedämpft wird. In präklinischen Tumormodellen verbessert eine PLP-Behandlung die Wirksamkeit einer Therapie mit Antikörpern gegen den programmierten Zelltodrezeptor 1 (PD-1). Unsere Studie zeigt somit einen Signalweg auf, der stammzellähnliche funktionelle Merkmale von T-Zellen erhält und so den Aufbau einer Antitumorimmunität fördert. Dies unterstreicht das klinische Potenzial von Strategien, die die Funktion von T-Zellen mithilfe von Vitamin B6/PLP verbessern, in der Krebsimmuntherapie.

Ziel der Studie: Vitamin B6 ist lebensnotwendig und spielt eine wichtige Rolle bei vielen biochemischen und physiologischen Vorgängen im menschlichen Körper. Die Bezeichnung B6 umfasst insgesamt sechs wasserlösliche Vitamere. Nur Pyridoxal-5'-phosphat (PLP) ist die biologisch aktive Form. Eine PLP-Konzentration im Plasma von über 30 nmol/L (7,4 μg/L) weist bei allen Alters- und Geschlechtsgruppen auf einen ausreichenden Vitamin-B6-Status hin.

Ziel der Studie: Die aktive Form von Vitamin B6, Pyridoxal-5'-phosphat (PLP), dient bei mehr als 150 enzymatischen Reaktionen als Kofaktor. Bei entzündlichen Erkrankungen wurde wiederholt eine niedrige PLP-Konzentration im Plasma festgestellt. Gleichzeitig sinkt die PLP-Konzentration in der Leber, während sich die PLP-Werte in roten Blutkörperchen und Muskeln sowie funktionelle Vitamin-B6-Biomarker nur geringfügig verändern.

Ergebnisse: Die PLP-Konzentration im Plasma sagt außerdem das Risiko chronischer Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und einiger Krebsarten voraus. In klinischen und bevölkerungsbasierten Studien steht sie in einem umgekehrten Zusammenhang mit zahlreichen Entzündungsmarkern. Die Aufnahme und Ergänzung von Vitamin B6 verbessert einige Immunfunktionen bei Menschen und Versuchstieren mit Vitamin-B6-Mangel. Ein möglicher Mechanismus besteht darin, dass Vitamin B6 zu den Entzündungsherden transportiert wird, wo es als Kofaktor in Stoffwechselwegen dienen kann, die Metaboliten mit immunmodulierender Wirkung bilden. Zu den relevanten, von Vitamin B6 abhängigen Entzündungswegen gehören der Abbau von Vitamin B6, der Kynureninweg, der Stoffwechsel von Sphingosin-1-phosphat, der Transsulfurierungsweg sowie der Serin- und Glycinmetabolismus.

Ziel der Studie: Es gibt nur wenige Erkenntnisse zum Zusammenhang zwischen der Konzentration von Pyridoxal-5'-phosphat im Plasma, der Vitamin-B6-Aufnahme über die Nahrung und dem Depressionsrisiko. Deshalb untersuchten wir diese Zusammenhänge bei Erwachsenen in den USA.

Ergebnisse: Im multivariablen Modell war das oberste Viertel der Vitamin-B6-Aufnahme über die Nahrung im Vergleich zum untersten Viertel mit einem deutlich geringeren Depressionsrisiko verbunden (OR = 0,63, 95%-KI: 0,50, 0,79, p < 0,001). Ähnlich war das oberste Quartil der PLP-Konzentration im Plasma im Vergleich zum untersten Quartil mit einem geringeren Depressionsrisiko verbunden (OR = 0,76, 95%-KI: 0,62, 0,93, p < 0,01). Mit steigenden Quartilen der Vitamin-B6-Aufnahme über die Nahrung und der PLP-Konzentration im Plasma nahm auch das Depressionsrisiko entsprechend ab (für alle Trends p < 0,01). Außerdem zeigte die Korrelationsanalyse, dass das Depressionsrisiko mit jedem Anstieg um 1 SD der Konzentration von Lutein + Zeaxanthin im Plasma und der Vitamin-B6-Aufnahme über die Nahrung einen sinkenden Trend aufwies (für alle p < 0,01). Die Interaktionstests zeigten, dass die Vitamin-B6-Aufnahme über die Nahrung mit keinem der Stratifizierungsfaktoren signifikant interagierte (für alle Interaktionen p > 0,05).

Ziel der Studie: Nährstoffe, die am Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel beteiligt sind, können eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Bauchspeicheldrüsenkrebs spielen. Ziel dieser Studie war es, mithilfe einer Metaanalyse den Zusammenhang zwischen dem Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs und der Aufnahme oder den Blutwerten von Vitamin B6, Vitamin B12 und Methionin zu untersuchen.

Ergebnisse: In diese Metaanalyse zum Zusammenhang von Vitamin B6, B12 und Methionin mit dem Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs wurden insgesamt 18 Studien aufgenommen. Die zusammengefassten Risikoschätzungen (95%-KI) für Bauchspeicheldrüsenkrebs beim Vergleich der höchsten mit der niedrigsten Kategorie der Vitamin-B6-Aufnahme und der Pyridoxal-5'-phosphat-Konzentration (PLP, aktive Form von Vitamin B6) im Blut betrugen 0,63 (0,48–0,79) beziehungsweise 0,65 (0,52–0,79). Die Ergebnisse zeigten einen nichtlinearen Dosis-Wirkungs-Zusammenhang zwischen der Vitamin-B6-Aufnahme und dem Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs. Es wurde ein linearer Dosis-Wirkungs-Zusammenhang festgestellt: Das Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs sank mit jedem Anstieg der PLP-Konzentration im Blut um 10 nmol/L um 9 %. Es wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs und der Vitamin-B12-Aufnahme, den Vitamin-B12-Blutwerten, der Methioninaufnahme oder den Methionin-Blutwerten festgestellt. Unsere Studie legt nahe, dass eine hohe Vitamin-B6-Aufnahme und eine hohe PLP-Konzentration im Blut vor der Entstehung von Bauchspeicheldrüsenkrebs schützen können.

Ziel der Studie: Frühere epidemiologische Studien untersuchten den Zusammenhang zwischen Vitamin B6 aus der Nahrung oder zirkulierendem Pyridoxal-5'-phosphat (PLP) und dem Darmkrebsrisiko. Ziel dieser Studie war es, den Zusammenhang zwischen Vitamin B6 und dem Darmkrebsrisiko anhand der Biomarker PLP, Pyridoxal (PL) plus PLP sowie PAr (dem Verhältnis von 4-Pyridoxsäure zur Summe aus PLP und PL) zu untersuchen.

Ergebnisse: Beim Vergleich des höchsten mit dem niedrigsten Quartil betrug die adjustierte OR (95%-KI) 0,26 (0,20–0,33, Ptrend < 0,001) für PLP im Serum, 0,51 (0,40–0,66, Ptrend < 0,001) für PLP plus PL im Serum und 2,90 (2,25–3,75, Ptrend < 0,001) für PAr. Die Zusammenhänge von PLP im Serum und PAr mit dem Darmkrebsrisiko waren bei Männern und Rauchenden deutlich stärker. Unsere Ergebnisse stützen die schützende Wirkung von Vitamin B6 im Hinblick auf das Darmkrebsrisiko bei Menschen in China. Der positive Zusammenhang zwischen PAr und Darmkrebsrisiko deutet auf eine mögliche Rolle von Entzündungen und oxidativem Stress bei der Entstehung von Darmkrebs hin.

Ziel der Studie: ATP, das auf P2X3-Rezeptoren (P2X3R) in den Karotiskörperchen (CB) wirkt, ist bei spontan hypertensiven Ratten (SHR) eine Grundlage für die durch den Chemoreflex vermittelte sympathische Überaktivität. Pyridoxal-5'-phosphat (PLP), die aktive Form von Vitamin B6, soll als nichtselektiver P2X-Rezeptorblocker wirken. Daher stellten wir die Hypothese auf, dass eine Hemmung der P2X3R in den Karotiskörperchen durch PLP Bluthochdruck behandeln könnte.

Ergebnisse: Wir untersuchten mit verschiedenen Ansätzen, ob PLP die Übererregbarkeit der Karotiskörperchen bei Bluthochdruck abschwächen kann. Zunächst hemmte PLP die durch α,β-Methylen-ATP ausgelösten Ca2+-Reaktionen in Zelllinien, die menschliche (h) P2X3R exprimieren, mit einem IC50-Wert von 8,7 µM. In-silico-Daten sagten anschließend voraus, dass PLP an dieselbe Stelle wie Gefapixant bindet, was für eine allosterische Hemmung spricht. Bei der Untersuchung einer isolierten, perfundierten Aufzweigung der Halsschlagader mit Karotiskörperchen schwächte eine arterielle Infusion von PLP (50 µM; 15 min) die sensorische Aktivität der Karotiskörperchen bei SHR ab (P = 0,012). In einer In-situ-Präparation eines arbeitenden Herzens mit Hirnstamm schwächten Injektionen von PLP in die Halsschlagader (1–5 mM) die durch den Chemoreflex ausgelöste sympathische Reaktion ab (P = 0,023), nicht aber die phrenische Reaktion (P = 0,62). Die Karotiskörperchen wurden mit Kaliumcyanid (KCN, 50 µL; 0,04 %) stimuliert.

Ziel der Studie: Der Vitamin-B6-Stoffwechsel steht mit chronischen Entzündungen und Insulinresistenz in Verbindung – zwei wichtigen Faktoren, die Schlaganfälle beziehungsweise Typ-2-Diabetes beeinflussen. Ziel dieser Studie war es, die prospektiven Zusammenhänge mehrerer Plasma-Biomarker des Vitamin-B6-Haushalts zu untersuchen, das heißt …

Ergebnisse: Im Vergleich zu Personen im niedrigsten Quartil der PAr-Konzentration im Plasma betrug die Odds Ratio (OR) mit 95%-KI für das höchste Quartil 2,915 (2,072–4,101). Dagegen betrugen die ORs (95%-KIs) für das höchste im Vergleich zum niedrigsten Quartil 0,577 (0,432–0,771) für PL, 0,652 (0,488–0,871) für PLP und 1,232 (0,897–1,692) für PA. Darüber hinaus verbesserten die PAr-, PL- und PLP-Konzentrationen im Plasma die Risikoklassifizierung für einen späteren Schlaganfall zusätzlich zu den herkömmlichen Risikofaktoren. Die größte Verbesserung der Risikoklassifizierung wurde durch die Kombination von PAr, PL und PLP erzielt (NRI: 0,482, 95%-KI: 0,395–0,568). Die PAr-, PL- und PLP-Konzentrationen im Plasma standen in einem signifikanten Zusammenhang mit dem Risiko eines späteren Schlaganfalls und verbesserten die Vorhersage des Schlaganfallrisikos bei Menschen mit Typ-2-Diabetes.