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疫苗

MRNA疫苗中的纳米颗粒在我们体内究竟会做什么?

来源:9 · 文章:4 185 字

Sucharit Bhakdi教授声称,ApoB和ApoE蛋白有助于脂质纳米颗粒穿过血脑屏障。

  • 脂质包裹mRNA,并帮助它进入细胞;进入细胞后,mRNA会指示细胞制造刺突蛋白。
  • Bhakdi认为,无论mRNA编码的是哪种抗原,它都可能长期留在体内。
  • Norman Pieniążek博士声称,纳米颗粒可能进入人体不同的细胞,使这些细胞开始制造mRNA所编码的物质。

作者怎么说

Prof. Sucharit Bhakdi

脂质包裹mRNA,并帮助它进入细胞;进入细胞后,mRNA会指示细胞制造刺突蛋白。

„这种mRNA包裹着由合成脂质(类似脂肪的分子)组成的混合物。这些脂质在mRNA于体内运输时保护它,也帮助它通过内吞作用进入目标细胞。疫苗进入细胞后,最初会被包在一个膜囊泡中——这是一个从细胞膜上分离出来的小气泡。随后,气泡内酸性物质逐渐积聚,使脂质脱落,mRNA释放到细胞质(细胞内的液体)中;阳离子脂质ALC-0315有助于这一释放过程(见下文)。之后,mRNA与核糖体结合——核糖体是细胞内的小型蛋白质工厂——并促使细胞合成真正的刺突蛋白分子。”This mRNA is coated with a mixture of synthetic lipids (fat-like molecules) that protect it during transport within the body, and which also facilitate its uptake into the target cells through endocytosis. After the vaccine has entered a cell, it initially finds itself enclosed by a membrane vesicle—a little bubble that was pinched off from the cell membrane. The subsequent accumulation of acid inside this bubble causes the lipids to be stripped off, and the mRNA to be released into the cytosol (the intracellular fluid); this release step is facilitated by the cationic lipid ALC-0315 (see later). The mRNA then binds to ribosomes—the cell’s little protein factories—and induces the synthesis of the actual spike protein molecules.
Prof. Sucharit Bhakdi

人体自身的蛋白质可能包裹脂质纳米颗粒,而ApoB和ApoE蛋白有助于细胞摄取这些颗粒,并帮助它们穿过血脑屏障。

„在体内,辉瑞和莫德纳疫苗所用的脂质纳米颗粒会形成一种“生物分子冠”,也就是一层由人体自身蛋白质组成的外层包被。有了这层包被,它们的行为就类似于人体自身运输脂肪的天然颗粒——脂蛋白。脂质纳米颗粒被细胞摄取以及穿过血脑屏障,尤其是由ApoB和ApoE蛋白介导的[3,4];这些蛋白在人体自身的脂蛋白中也发挥同样的作用。”In vivo, lipid nanoparticles of the type used in Pfizer and Moderna vaccines will acquire a “biomolecular corona”, i.e. an outer coating consisting of the body’s own proteins. With this coating, they then behave similarly to the body’s own natural fat transport particles, the lipoproteins. The cellular uptake of the lipid nanoparticles and their transport across the blood-brain barrier are mediated in particular by coating with the proteins ApoB and ApoE [3,4], which also serve the same purpose with the body’s own lipoproteins.
Prof. Sucharit Bhakdi

这段话假定,mRNA长期留在体内以及抗原持续表达,与所编码抗原的种类无关。

„必须认为,mRNA长期持续存在、因而抗原持续表达,与所编码抗原的具体种类无关。更可能的是,这是递送技术本身的一般特性。下文将讨论这种长期抗原表达造成的严重后果。”Such long-lasting persistence of the mRNA, and therefore of antigen expression, must be assumed to be unrelated to the identity of the encoded antigen. Instead, it is most likely a property of the delivery technology in general. The calamitous consequences of this long-lasting antigen expression will be considered below.
Dr Norman Pieniążek

根据这段话,脂质纳米颗粒可能进入人体的不同细胞,使这些细胞开始制造mRNA所编码的物质。

„也就是说,它们会进入人体内任意细胞:对一个人来说,可能进入某些细胞;对另一个人来说,可能进入其他细胞。从大脑、卵巢、心脏、肝脏,到任何您能想到的器官,脂质纳米颗粒都可能进入其中,并改变细胞,也就是说,细胞突然开始制造脂质纳米颗粒中的mRNA所编码的物质——这位教授这样说道。”Czyli wchodzą do dowolnych komórek w organizmie, u jednego do tych, u jednego do innych, od mózgu, jajników, serca, wątroby, może pan wybrać jakikolwiek organ, wchodzą tam te nanocząsteczki lipidowe i transformują komórkę, czyli komórka nagle zaczyna produkować to, co było w tej nanocząsteczce lipidowej zakodowane w tym mRNA – ujawnia prof.

来自 PubMed · Europe PMC 的研究

我们挑选了 3 项结果最积极的研究。这只是精选,并非全部研究的完整综述。

PubMed 中关于此主题的研究总数:1 465。

一篇综述介绍说,脂质纳米颗粒能保护mRNA不被降解,并帮助它进入细胞和细胞质。

研究目的: mRNA疫苗已成为经过临床验证的疫苗平台。新冠疫苗Comirnaty和Spikevax的成功证明了这一点;其优势包括设计迅速、易于扩大生产规模,以及能够在体内诱导抗原表达。

结果: 尽管取得了显著进展,但配方稳定性、长期储存稳定性、安全性和反应原性方面的顾虑,以及免疫保护持久性的问题,仍在阻碍mRNA-LNP疫苗平台得到更广泛应用。本综述综合介绍mRNA-LNP疫苗的最新进展,涵盖mRNA分子工程、LNP组成和递送机制、免疫反应、临床进展以及当前研发面临的挑战。此外,文章还讨论了新兴策略,包括耐热配方、靶向能力更强的新一代LNP、新兴RNA平台,以及借助人工智能优化RNA序列和脂质材料。

研究经费政府、公共机构 · National Natural Science Foundation of China
作者与公司有关联吗?没有——作者如此声明
生产商是否参与协助研究?否
研究类型对其他研究的讨论

“未注明”并不代表无人出资——数据库并不总会记录。

小鼠研究显示,纳米颗粒能激发免疫反应,促进记忆细胞形成,并产生持久的保护性抗体。

研究目的: 佐剂对于提高疫苗诱导的适应性免疫反应的质量和强度至关重要。以脂质纳米颗粒(LNP)包裹的核苷修饰mRNA疫苗已被证明对严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)非常有效,但这一疫苗平台的作用机制尚未得到充分了解。

结果: 我们使用针对流感病毒和SARS-CoV-2的mRNA疫苗及蛋白亚单位疫苗进行研究,结果表明,我们的LNP配方具有内在的佐剂活性,能够促进强烈的T滤泡辅助细胞、生发中心B细胞、长寿命浆细胞和记忆B细胞反应;在小鼠中,这些反应与持久的保护性抗体有关。对比实验显示,这种LNP配方优于广泛使用的MF59类似佐剂AddaVax。LNP的佐剂活性依赖可电离脂质成分以及IL-6细胞因子的诱导,但不依赖由MyD88或MAVS介导的LNP识别机制。我们的研究发现,LNP是一种用途广泛的佐剂,可提高传统疫苗平台和新一代疫苗平台的效力。

研究经费未注明 · National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID NIH HHS, Children's Hospital of Philadelphia
作者与公司有关联吗?有——作者已申报
生产商是否参与协助研究?是
研究类型动物研究

“未注明”并不代表无人出资——数据库并不总会记录。

一篇综述解释说,纳米颗粒能保护mRNA不被分解RNA的酶破坏,并帮助它进入细胞。

研究目的: 脂质纳米颗粒(LNP)是一种具有均匀脂质核心的脂质囊泡。这类囊泡广泛用于递送小分子药物和核酸;最近,由于它们作为新冠mRNA疫苗递送平台取得了显著成功,因此受到广泛关注。

结果: 第四,我们回顾了整体上会显著影响RNA递送的LNP特性,包括LNP的大小、电荷、内部结构、脂质排列、脂质膜水合程度、稳定性以及与生物大分子的亲和力。我们还讨论了用于检测这些特性的具体技术,以及如何对这些特性进行调整。最后,我们分享了对RNA疗法未来发展的看法,并提出LNP配方与优化领域尚待解答的一些问题。

研究经费政府、公共机构 · NHLBI NIH HHS, National Eye Institute, National Heart, Lung, and Blood Institute
作者与公司有关联吗?未注明
生产商是否参与协助研究?不清楚
研究类型对其他研究的讨论

“未注明”并不代表无人出资——数据库并不总会记录。

观点与评论材料

以下内容为作者的观点、解读和假设,不与科学研究和系统评价同等看待。

Orthomolecular Medicine News Service 观点材料
„[48-50]脂质过氧化还与许多慢性疾病有关,例如心血管疾病[51-56]、癌症[57-60]、阿尔茨海默病、肝病、肺病(慢性阻塞性肺疾病,COPD)、糖尿病[61-68]、自身免疫性疾病[69-73],以及新冠肺炎、慢性新冠症状(所谓的“长新冠”),甚至新冠疫苗相关损伤。[5,34,47,74-84]研究发现,较严重的动脉粥样硬化与氧化亚油酸(LA)增加有关,而不是与未氧化的LA有关。[85]多不饱和脂肪酸(PUFA)是脂质过氧化链式反应(LPCR)的作用目标:LPCR主要攻击脂质分子中的双键。”[48-50] Lipid peroxidation is also implicated in many chronic diseases, such as cardiovascular disease [51-56], cancer [57-60], Alzheimer's, liver diseases, lung diseases (COPD), diabetes mellitus [61-68], autoimmune diseases [69-73], and also Covid-19, chronic Covid-19 symptoms (so-called "Long Covid") and even Covid vaccine related injuries. [5,34,47,74-84] More advanced atherosclerosis is found to be associated with increased oxidized linoleic acid (LA) than with non-oxidized LA. [85] Polyunsaturated fatty acids (PUFAs) are the targets of LPCR: LPCR primarily targets the double bonds in lipid molecules.
Orthomolecular Medicine News Service 观点材料
„(2021)SARS-CoV-2抑制与铁死亡、内质网应激和DNA合成相关的硒蛋白mRNA表达。《食品与化学毒理学》153:112286。(2020)新冠肺炎患者红细胞中的结构蛋白损伤和膜脂质重塑证据。《蛋白质组研究杂志》19:4455-4469。(2020)新冠肺炎:NAD+缺乏可能通过影响SIRT1活性,使老年人、肥胖者和2型糖尿病患者更容易死亡。《医学假说》144:110044。(2010)氧化应激诱导的烟酸消耗(OSINS)模型与HIV发病机制。PMID:19857540。《毒理学》278:124-130。”(2021) SARS-CoV-2 suppresses mRNA expression of selenoproteins associated with ferroptosis, endoplasmic reticulum stress and DNA synthesis. Food and Chemical Toxicology 153 :112286. (2020) Evidence of Structural Protein Damage and Membrane Lipid Remodeling in Red Blood Cells from COVID-19 Patients. J Proteome Res. 19: 4455-4469. (2020) COVID-19: NAD+ deficiency may predispose the aged, obese and type2 diabetics to mortality through its effect on SIRT1 activity. Med Hypotheses 144:110044. (2010) The oxidative stress-induced niacin sink (OSINS) model for HIV pathogenesis PMID:19857540. Toxicology. 278:124-130.

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