Gorączka — wróg do zbicia czy sprzymierzeniec organizmu?

Cel badania: Gorączka jest podstawową reakcją na infekcję, zachowaną u kręgowców stałocieplnych i zmiennocieplnych przez ponad 600 milionów lat ewolucji. Reakcję gorączkową realizują zintegrowane obwody fizjologiczne i neuronalne, a podczas infekcji przynosi ona korzyści zwiększające szanse przeżycia.

Wyniki: Reakcję gorączkową realizują zintegrowane obwody fizjologiczne i neuronalne, a podczas infekcji przynosi ona korzyści zwiększające szanse przeżycia. W tym przeglądzie omawiamy obecny stan wiedzy na temat tego, w jaki sposób sygnały zapalne przekazywane przez termiczny element gorączki stymulują wrodzoną i adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Podkreślamy również nieoczekiwaną wielość funkcji pirogennej cytokiny interleukiny 6 (IL-6), zarówno podczas wywoływania gorączki, jak i mobilizacji limfocytów do narządów limfatycznych, które stanowią podstawę obrony immunologicznej. Omawiamy także pojawiające się dowody wskazujące, że szlaki sygnalizacji adrenergicznej związane z termogenezą kształtują funkcje komórek układu odpornościowego.

Cel badania: Gorączka podczas zakażenia wirusem grypy A (IAV) jest wywoływana przez wrodzoną odpowiedź immunologiczną. Na tę odpowiedź wpływają różne czynniki, w tym miniaturowe wirusowe RNA IAV (mvRNA), które uruchamiają sygnalizację RIG-I, gdy ich replikacja i transkrypcja ulegają rozregulowaniu przez pętle matrycowe (t-loops).

Wyniki: Wykazujemy, że zakażenie IAV w temperaturach symulujących gorączkę prowadzi do zwiększonej sygnalizacji przeciwwirusowej w zakażeniach H1N1 i H3N2. Modelowanie matematyczne i analizy eksperymentalne pokazują, że zróżnicowana produkcja nukleoproteiny IAV i polimerazy RNA zwiększa produkcję mvRNA i interferonu. Ponadto w wyższej temperaturze zakażenia mvRNA z rozregulowującymi pętlami matrycowymi (t-loops) w największym stopniu przyczyniają się do aktywacji odporności wrodzonej. Proponujemy, że gorączka podczas zakażenia IAV może ustanawiać pętlę dodatniego sprzężenia zwrotnego, w której nasilona synteza nieprawidłowego RNA i aktywacja odporności wrodzonej mogą przyczyniać się do rozregulowania produkcji cytokin.

Cel badania: Zdolność gorączki do modyfikowania charakteru i zakresu fizjologicznych gradientów temperatury koreluje z niezwykłym wpływem, jaki różne temperatury fizjologiczne wywierają na modelowe odpowiedzi immunologiczne in vitro. Zależność ta może pomóc wyjaśnić niezwykłe zachowanie reakcji gorączkowej na infekcję w toku ewolucji.

Wyniki: Zróżnicowana wrażliwość tych procesów na różne temperatury fizjologiczne sugeruje, że biologicznym celem gorączki w odniesieniu do układu odpornościowego jest eliminacja niższych temperatur w obwodowych tkankach, a nie podwyższanie temperatury głębokiej ciała. Dalsze badania mogą jednak wykazać, że niektóre funkcje są wzmacniane przez zmiany temperatury głębokiej, podczas gdy inne są wybiórczo regulowane przez zmiany temperatury tkanek obwodowych. Kluczową komórką warunkującą zależność odpowiedzi immunologicznych od temperatury wydaje się limfocyt Th, ponieważ jego zdolność do wytwarzania cytokin jest silnie zależna od temperatury. W przeciwieństwie do niego makrofagi wytwarzają cytokiny równie dobrze w każdej temperaturze, z wyjątkiem temperatury gorączkowej temperatury głębokiej ciała; cecha ta może służyć ograniczaniu produkcji endogennych pirogenów.

Cel badania: Gorączka jest pradawną cechą mikrośrodowiska zapalnego. Choć gorączka może poprawiać odpowiedź immunologiczną na patogeny, mechanizmy tego zjawiska nie są jasne.

Wyniki: Najnowsze dowody wskazują, że programy metaboliczne uruchomione przez gorączkę utrzymują się po powrocie do normotermii, potencjalnie zapewniając długotrwałą korzyść. Pomimo swojego znaczenia temperatura nadal jest pomijana i wymaga dalszych badań. Jest to szczególnie widoczne, gdy weźmie się pod uwagę duże różnice temperatur między tkankami w obrębie organizmu oraz w trakcie rozwoju choroby zapalnej. Proponujemy, że różnice w odpowiedziach metabolicznych i stresowych między podzbiorami limfocytów T podczas stresu termicznego przyczyniają się do określania składu i losu komórek układu odpornościowego w przebiegu zapalenia.

Cel badania: Rozwój i funkcjonowanie układu odpornościowego są regulowane przez czynniki neuroendokrynne. Funkcje układu odpornościowego można podzielić na odporność adaptacyjną i naturalną.

Wyniki: Aktywność szpiku kostnego i funkcje leukocytów są wzmożone, a wątroba przechodzi w tryb szybkiej produkcji białek ostrej fazy (APP). Do APP należą LBP, CRP, fibrynogen, niektóre składniki dopełniacza, inhibitory enzymów i białka przeciwzapalne; ich stężenie w surowicy może wzrosnąć od kilkuset do tysiąca razy w ciągu 24–48 godz. Zatem odporność naturalna jest odpowiedzią polispecyficzną na homotopy, która pełni funkcję natychmiastowego mechanizmu obronnego w zdrowiu i jest szybko wzmacniana przez cytokiny i hormony podczas choroby gorączkowej. Jest to bardzo skuteczna reakcja obronna, ponieważ w przeważającej większości przypadków choroba gorączkowa prowadzi do wyzdrowienia i rozwoju odporności adaptacyjnej u człowieka i zwierząt wyższych.

Cel badania: Gorączka jest jedną z najskuteczniejszych strategii organizmu człowieka w zwalczaniu infekcji. Jej dokładna rola w eliminowaniu patogenów, a konkretnie wpływ ciepła na komórki bakterii na poziomie mechanistycznym w temperaturach gorączkowych, nigdy nie została w pełni wyjaśniona.

Wyniki: Koncepcja gorączki jako pierwszej linii obrony układu odpornościowego przed patogenami obejmuje dwa główne składniki: odpowiedź zapalną i ciepło, które pobudza komórki odpornościowe gospodarza i oddziałuje na patogeny. W tym artykule podsumowano niezależne ustalenia, grupując rozwój gorączki w model kołowy, który rozpoczyna się od wtargnięcia patogenu i uwolnienia egzogennych pirogenów bakterii, następnie obejmuje odpowiedź immunologiczną gospodarza i rozważa wpływ gorączki na liczne patogeny człowieka. Model ten koncentruje się szeroko na procesach zachodzących w bakteriach, a w szczególności na adaptacji patogenów i szkodliwym wpływie ciepła uwalnianego podczas gorączki na śmierć patogenów. Omówiliśmy także wpływ powszechnie stosowanych leków przeciwgorączkowych, takich jak acetaminofen, ibuprofen i aspiryna, na ogólny przebieg infekcji oraz przedstawiliśmy ramy, w których można rozwijać nowe koncepcje i odkrycia w tej dziedzinie.