Układ limfatyczny — zapomniana kanalizacja organizmu, o którą nikt nie dba?

Cel badania: Ssaki mają dwa wyspecjalizowane układy krążenia naczyniowego: naczynia krwionośne i naczynia limfatyczne. Naczynia limfatyczne tworzą jednokierunkowy przewód, który odprowadza przefiltrowany płyn śródmiąższowy pochodzenia tętniczego i metabolity tkankowe do krążenia krwi.

Wyniki: Odgrywają również istotną rolę w przemieszczaniu komórek odpornościowych i wchłanianiu lipidów. Jak omawiamy w niniejszym przeglądzie, w ostatnich latach znacznie pogłębiła się molekularna charakterystyka rozwoju naczyń limfatycznych oraz nasza wiedza na temat roli tych naczyń w stanach patofizjologicznych, co zmieniło tradycyjne poglądy na rolę naczyń limfatycznych w zdrowiu i chorobie. Wykryto już morfologiczne lub czynnościowe wady naczyń limfatycznych w kilku stanach patologicznych. Proponujemy, że subtelne, bezobjawowe zmiany w czynności naczyń limfatycznych mogą leżeć u podłoża zróżnicowanej reakcji organizmu na szeroki zakres chorób człowieka.

Cel badania: Naczynia limfatyczne aktywnie odprowadzają nadmiar płynu śródmiąższowego z narządów i stanowią przewody, którymi komórki odpornościowe przemieszczają się do węzłów chłonnych. W krążeniu centralnym siłę potrzebną do napędzania krwi wytwarza serce.

Wyniki: W przeciwieństwie do nich naczynia limfatyczne wykorzystują do napędzania limfy własne skurcze, działające w połączeniu z siłami zewnętrznymi. Własna pompa naczyń limfatycznych opiera się na fazowych skurczach generowanych przez mięśnie gładkie naczyń limfatycznych. Okresowe zastawki dwupłatkowe, zbudowane z komórek śródbłonka, zapobiegają cofaniu się limfy. W niniejszej pracy przedstawiono krótki przegląd transportu limfy, obejmujący początkowe powstawanie limfy oraz komórkowe i molekularne mechanizmy regulujące pompowanie limfy przez naczynia.

Cel badania: Układ glimfatyczny i naczynia limfatyczne opon mózgowo-rdzeniowych zostały niedawno scharakteryzowane. Układ glimfatyczny to zależny od gleju system kanałów okołonaczyniowych, który odgrywa ważną rolę w usuwaniu śródmiąższowych produktów przemiany materii.

Wyniki: Zaburzenia i nieprawidłowe funkcjonowanie układu glimfatycznego oraz naczyń limfatycznych opon mózgowo-rdzeniowych odgrywają kluczową rolę w związanych z wiekiem zmianach w mózgu, patogenezie chorób neuro-naczyniowych i neurodegeneracyjnych, a także urazów i nowotworów mózgu. W niniejszym przeglądzie omówiono związek między niedawno scharakteryzowanymi naczyniami limfatycznymi opon mózgowo-rdzeniowych a układem glimfatycznym, który zapewnia perfuzję OUN płynem mózgowo-rdzeniowym i płynem śródmiąższowym. Przegląd przedstawia również wyniki badań na ludziach dotyczących zarówno obecności naczyń limfatycznych opon mózgowo-rdzeniowych, jak i układu glimfatycznego. Nowe rozumienie wpływu starzenia się, leków, cykli snu i czuwania, predyspozycji genetycznych, a nawet ułożenia ciała na układ odprowadzania płynów z mózgu nie tylko zmieniło poglądy na krążenie płynów w mózgu, ale także przyczyniło się do lepszego zrozumienia patologii i mechanizmów chorób neurodegeneracyjnych.

Cel badania: Wprowadzenie: Obrzęk limfatyczny to nagromadzenie płynu bogatego w białka w przestrzeniach śródmiąższowych, wynikające z zaburzeń krążenia limfy, które może pogarszać jakość życia i powodować znaczną chorobowość. Ogólna częstość występowania obrzęku limfatycznego kończyn dolnych (LEL) wynosi 20%.

Wyniki: Wszystkie badania z wyjątkiem jednego wykazały pozytywne wyniki, oparte na zmianach obwodu i objętości kończyny lub subiektywnej poprawie klinicznej. Największy odsetek redukcji obwodu i objętości kończyny wyniósł 63.8%. Wniosek: LVA przyniosła znaczną redukcję objętości kończyny i poprawę subiektywnych objawów obrzęku limfatycznego u większości pacjentów. Utrzymująca się skuteczność tej metody leczenia podczas długoterminowej obserwacji wskazuje na dużą skuteczność LVA w leczeniu LEL.

Cel badania: Chociaż układ nerwów współczulnych opisywano jako czynnik modulujący krążenie limfy, nie wykorzystywano go dotąd jako celu leczenia obrzęku limfatycznego. Przeprowadziliśmy przegląd systematyczny publikacji oceniających zastosowanie blokady nerwu współczulnego w leczeniu obrzęku limfatycznego.

Wyniki: Wszystkie zidentyfikowane prace miały charakter kliniczny i obejmowały łącznie 187 pacjentów. Proponowano blokadę nerwu współczulnego za pomocą środków znieczulających miejscowo, z triamcynolonem lub bez niego. Leczenie za pomocą blokady nerwu sprzyjało poprawie obrzęku limfatycznego, wyrażającej się zmniejszeniem obwodu kończyny i poprawą wyników zgłaszanych przez pacjentów. Duże randomizowane badania kliniczne są nadal oczekiwane, jednak blokada nerwu współczulnego wydaje się obiecującą alternatywą dla pacjentów z obrzękiem limfatycznym, którzy nie reagują na leczenie zachowawcze.

Cel badania: Obrzęk mózgu wiąże się z chorobowością i śmiertelnością po urazowym uszkodzeniu mózgu (TBI)1. Po TBI wzrasta stężenie noradrenaliny2-4, a wielkość tego wzrostu pozwala przewidzieć zarówno rozległość urazu5, jak i prawdopodobieństwo zgonu6.

Wyniki: Ta adrenergiczna burza po TBI wiązała się ze zmniejszoną kurczliwością naczyń limfatycznych szyi, co jest zgodne z ograniczonym odpływem płynu glimfatycznego i limfatycznego do krążenia ogólnoustrojowego. W związku z tym zahamowanie receptorów adrenergicznych wszystkich typów normalizowało ośrodkowe ciśnienie żylne i częściowo przywracało przepływ glimfatyczny oraz limfatyczny w szyi w mysim modelu TBI, a działania te prowadziły do znacznego zmniejszenia obrzęku mózgu i poprawy wyników czynnościowych. Ponadto zahamowanie sygnalizacji adrenergicznej po urazie zwiększało limfatyczne usuwanie pozostałości komórkowych z miejsca urazu, znacznie ograniczając wtórny stan zapalny i gromadzenie się ufosforylowanego tau. Obserwacje te sugerują, że ukierunkowanie terapii na noradrenergiczną kontrolę ośrodkowego przepływu glimfatycznego może stanowić podejście terapeutyczne w leczeniu ostrego TBI.

Cel badania: Rozwój czaszki zbiega się z rozpoczęciem krążenia płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF), perfuzji mózg–CSF i limfangiogenezy opon mózgowo-rdzeniowych — procesów niezbędnych do usuwania produktów przemiany materii z mózgu. Nie wiadomo, w jaki sposób na te procesy wpływają zaburzenia twarzoczaszki, takie jak kraniosynostoza.

Wyniki: Podawanie Yoda1, małej cząsteczki będącej agonistą Piezo1, myszom z kraniosynostozą obniża ciśnienie śródczaszkowe i poprawia przepływ płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF), a ponadto przywraca limfangiogenezę opon mózgowo-rdzeniowych, drenaż do głębokich węzłów chłonnych szyi oraz perfuzję mózg–CSF. Wykorzystując te wyniki, wykazujemy, że leczenie Yoda1 starszych myszy ze zmniejszonym przepływem i obrotem CSF poprawia sieci limfatyczne, drenaż i perfuzję mózg–CSF. Nasze wyniki sugerują, że CSF zapewnia siłę mechaniczną ułatwiającą wzrost i utrzymanie naczyń limfatycznych opon mózgowo-rdzeniowych. Ponadto podawanie agonisty Yoda1 w stanach podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego i/lub zmniejszonego przepływu CSF, obserwowanych w kraniosynostozie lub związanych ze starzeniem się, stanowi możliwą opcję terapeutyczną, która może pomóc przywrócić sieci limfatyczne opon mózgowo-rdzeniowych i perfuzję mózg–CSF.

Cel badania: Choroba Alzheimera (AD) jest częstym zaburzeniem neurodegeneracyjnym charakteryzującym się postępującym pogorszeniem funkcji poznawczych. Jej charakterystyczne cechy patologiczne obejmują odkładanie się płytek Aβ i nieprawidłową agregację białka tau. Badania biomarkerów poprawiły diagnostykę AD. Obecnie dostępne metody leczenia mają jednak głównie charakter objawowy i nie ma skutecznych terapii spowalniających postęp choroby.

Wyniki: Koncepcja układu glimfatycznego pozwoliła udoskonalić teorię krążenia płynów mózgowych i usuwania produktów przemiany materii. Jego zaburzenia są ściśle związane z chorobami neurodegeneracyjnymi, takimi jak choroba Alzheimera (AD) i choroba Parkinsona (PD), co wskazuje na nowy cel leczenia AD. Zespolenie limfatyczno-żylne (LVA) w głębokich naczyniach szyi, jako nowatorska metoda chirurgiczna o potencjale łagodzenia objawów AD, zostało wstępnie zweryfikowane pod kątem krótkoterminowej skuteczności. Znajduje się jednak nadal na wczesnym etapie badań klinicznych, a do pomyślnego wdrożenia klinicznego potrzebne są dalsze systematyczne badania. Przełomowe odkrycia dotyczące ośrodkowego układu limfatycznego wyznaczyły ważny kierunek badań nad patologicznymi mechanizmami AD i opracowywania innowacyjnych strategii terapeutycznych.