Хвороба Крона та запалення кишківника — чи допомагає бутират кишківнику?

Мета дослідження: Передумови та мета: Запальні захворювання кишківника (ЗЗК), зокрема хвороба Крона та виразковий коліт, — це хронічні запальні захворювання, для яких характерні порушені імунні реакції та ослаблена бар’єрна функція шлунково-кишкового тракту. ЗЗК пов’язані зі змінами кишкової мікробіоти та її метаболітів у товстій кишці.

Результати: Однак клізми з бутиратом дали неоднозначні результати. Виявлено, що дієти, які сприяють утворенню бутирату, зокрема продукти з пророщеного ячменю та вівсяні висівки, підвищують концентрацію бутирату в калі й знижують індекс активності захворювання як у тваринних моделях, так і в пацієнтів із ЗЗК. Висновки: Наявні наукові дані свідчать, що бутират може бути додатковим засобом лікування для зменшення запалення та підтримання ремісії ЗЗК. Потрібні подальші клінічні дослідження, щоб визначити, чи є застосування самого бутирату ефективним лікуванням ЗЗК.

Мета дослідження: Бутират може зміцнювати бар’єр кишкового епітелію. Однак механізми впливу бутирату на піроптоз клітин кишкового епітелію (IEC) при хворобі Крона (ХК) досі незрозумілі.

Результати: Спільне застосування активатора шляху cGAS-STING і бутирату показало, що активатор усував пригнічувальний вплив бутирату на піроптоз і активацію шляху cGAS-STING як у моделі коліту в щурів, так і в клітинах HT-29. Механістичні дослідження показали взаємодію шляху cGAS-STING із NLRP3. Загалом бутират може послаблювати запалення кишківника при ХК, пригнічуючи піроптоз клітин кишкового епітелію, опосередкований віссю cGAS-STING-NLRP3. Ці результати дають нове розуміння потенційних способів лікування ХК.

Мета дослідження: Рецептор GPR109A, що належить до родини рецепторів, спряжених із G-білком, може активуватися ніацином, бутиратом і β-гідроксимасляною кислотою. У цьому дослідженні ми оцінювали протизапальну дію бутирату натрію (SB) у мишей із колітом, спричиненим 2,4,6-тринітробензолсульфоновою кислотою (TNBS), — експериментальною моделлю, що нагадує хворобу Крона, — та вивчали можливий механізм дії SB при запальних захворюваннях кишківника (ЗЗК).

Результати: У лабораторних умовах попередня обробка SB значно пригнічувала вироблення TNF-α та IL-6 у макрофагах RAW246.7, стимульованих LPS. SB пригнічував спричинене LPS фосфорилювання NF-κB p65 і сигнальних шляхів AKT, але не пригнічував фосфорилювання сигнального шляху MAPK. Наші дані показали, що SB послаблював запальну реакцію та порушення бар’єрної функції кишкового епітелію, спричинені TNBS, завдяки активації GPR109A та пригніченню сигнальних шляхів AKT і NF-κB p65. Отже, ці результати поглиблюють розуміння функції рецептора GPR109A та створюють нове теоретичне підґрунтя для лікування ЗЗК.

Мета дослідження: Передумови: Інфікування Mycobacterium avium paratuberculosis (MAP) тісно пов’язане з розвитком хвороби Крона (ХК), для якої характерні надмірне запалення та значне пошкодження кишківника. Мета: У цьому дослідженні оцінювали роль коротколанцюгових жирних кислот, зокрема пропіонової кислоти (PPA) та масляної кислоти (BA), у лабораторній моделі, що відтворює ознаки ХК.

Результати: Після лікування PPA та BA було відновлено порушені цілісність і функції клітин кишкового епітелію Caco-2, спричинені інфікуванням MAP. Зокрема, у клітинах, оброблених 10 mM PPA або BA, значно знизилася експресія NOX1 (p < 0.001), що підтвердили за допомогою RT-PCR і мікроскопії. PPA та BA відновили цілісність щільних контактів, знизивши експресію Claudin-2 у групі MAP. Висновки: Дані чітко показали, що коротколанцюгові жирні кислоти мають протизапальні та антимікробні властивості й позитивно впливають на пошкоджені клітини кишкового епітелію. Це вказує на потенційну користь їх застосування як харчової добавки для пацієнтів із ХК, особливо тих, хто не вагітний, з огляду на можливе підвищення ризику розладів аутистичного спектра (РАС) у нащадків, пов’язане з впливом пропіонової кислоти.

Мета дослідження: З огляду на трильйони мікроорганізмів, що населяють кишківник ссавців, імунна система організму має постійно підтримувати баланс між толерантністю до коменсальних мікроорганізмів та імунним захистом від патогенів, щоб уникати непотрібних імунних реакцій проти нешкідливих бактерій. Порушення цих реакцій може призвести до запальних захворювань кишківника, таких як виразковий коліт або хвороба Крона.

Результати: Обробка макрофагів н-бутиратом знижувала рівні прозапальних медіаторів, індукованих ліпополісахаридом, зокрема оксиду азоту, IL-6 та IL-12, але не впливала на рівні TNF-α або MCP-1. Ці ефекти не залежали від сигналізації через Toll-подібні рецептори та активації рецепторів, спряжених із G-білком, — двох шляхів, на які можуть впливати коротколанцюгові жирні кислоти. У цьому дослідженні наведено кілька доказів того, що ці ефекти зумовлені пригніченням гістондеацетилаз н-бутиратом. Результати пояснюють механізм, за допомогою якого організм може підтримувати толерантність до кишкової мікробіоти: знижуючи вироблення прозапальних чинників, він робить макрофаги власної пластинки слизової оболонки менш чутливими до коменсальних бактерій.

Мета дослідження: Кишкові бактерії приносять користь організму, але також пов’язані із запальними захворюваннями кишківника (ЗЗК), при яких адгезивно-інвазивні патобіонти E. coli (AIEC), наприклад штам LF82, асоційовані з хворобою Крона.

Результати: …інфікованих E. coli-LF82 клітинах T84 та органоїдах. Ці дані свідчать, що бутират допомагає підтримувати форму та функцію мітохондрій епітелію під час впливу E. coli-LF82, принаймні частково — через FFAR3. Отже, втрата бактерій, що виробляють бутират, при ЗЗК за наявності патобіонтів може призводити до порушення функцій мітохондрій і бар’єра епітелію, що здатне спричиняти захворювання та/або посилювати слабке запалення.

Мета дослідження: Патогенез запальних захворювань кишківника (ЗЗК) має багато чинників; дані свідчать про роль порушеної взаємодії між кишківником і кишковою мікробіотою. Дефект слизового бар’єра може підвищувати проникність кишківника, унаслідок чого його вміст контактує з тканинами та запускає імунну відповідь, що спричиняє запалення кишківника.

Результати: У клінічній практиці кілька досліджень показали, що зміни проникності кишківника можуть передбачати перебіг ЗЗК. Функціональні тести, як-от дослідження всмоктування цукрів, або новий метод візуалізації — конфокальна лазерна ендомікроскопія — дають змогу оцінювати цілісність кишкового бар’єра в організмі. Терапія проти фактора некрозу пухлини α (TNF-α) зменшує запалення слизової оболонки та відновлює проникність кишківника в пацієнтів із ЗЗК. Бутират, цинк і деякі пробіотики також послаблюють порушення слизового бар’єра, але їх застосування поки що обмежене; перш ніж розглядати корекцію проникності як терапевтичну ціль при ЗЗК, потрібні подальші дослідження.

Мета дослідження: Метаболічні чинники, які відрізняють хворобу Крона (ХК) від виразкового коліту (ВК), та їхня роль у порушенні імунної регуляції залишаються нез’ясованими. Ми мали на меті визначити системні метаболічні ознаки запальних захворювань кишківника (ЗЗК) і з’ясувати механістичний зв’язок між доступністю метаболітів та підтриманням рівноваги регуляторних T-клітин (Treg).

Результати: Цей ефект залежав від карнітин-пальмітоїлтрансферази 1A (CPT1A), оскільки фармакологічне або генетичне пригнічення окиснення жирних кислот (FAO), опосередкованого CPT1A, усувало здатність бутирату сприяти диференціюванню клітин. В організмі здатність бутирату послаблювати коліт і сприяти накопиченню колонових iTreg значно зменшувалася під дією інгібітора CPT1 — етомоксиру. Окиснення жирних кислот, опосередковане CPT1A, є важливою метаболічною ланкою, через яку бутират допомагає підтримувати імунну толерантність. Системна нестача проміжних продуктів FAO у пацієнтів із ХК безпосередньо сприяє порушенню розвитку iTreg, що визначає вісь бутират–CPT1A як потенційну мішень для точкового метаболічного втручання.