Morbus Crohn und Darmentzündung – hilft Butyrat dem Darm?

Ziel der Studie: Hintergrund und Ziel: Entzündliche Darmerkrankungen (IBD), darunter Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, sind chronische Entzündungserkrankungen. Sie sind durch fehlgeleitete Immunreaktionen und eine beeinträchtigte Barrierefunktion im Magen-Darm-Trakt gekennzeichnet. IBD stehen mit Veränderungen der Darmmikrobiota und ihrer Metaboliten im Dickdarm in Zusammenhang.

Ergebnisse: Butyrat-Einläufe zeigten jedoch uneinheitliche Wirkungen. Es wurde festgestellt, dass butyrogene Ernährungsweisen, darunter gekeimte Gerste und Haferkleie, die Butyratkonzentration im Stuhl erhöhen und den Krankheitsaktivitätsindex sowohl in Tiermodellen als auch bei IBD-Patienten senken. Schlussfolgerungen: Die aktuelle Literatur deutet darauf hin, dass Butyrat als ergänzende Therapie Entzündungen verringern und die Remission bei IBD aufrechterhalten könnte. Weitere klinische Studien sind nötig, um festzustellen, ob die alleinige Gabe von Butyrat eine wirksame Behandlung von IBD darstellt.

Ziel der Studie: Butyrat kann die Darmepithelbarriere stärken. Die Mechanismen, durch die Butyrat die Pyroptose von Darmepithelzellen (IECs) bei Morbus Crohn (CD) beeinflusst, sind jedoch weiterhin unklar.

Ergebnisse: Die gemeinsame Behandlung mit einem Aktivator des cGAS-STING-Signalwegs und Butyrat zeigte, dass der Aktivator die hemmende Wirkung von Butyrat auf die Pyroptose und die Aktivierung des cGAS-STING-Signalwegs sowohl im Rattenmodell für Kolitis als auch in HT-29-Zellen aufhob. Mechanistisch wurde festgestellt, dass der cGAS-STING-Signalweg mit NLRP3 interagiert. Zusammengenommen könnte Butyrat Darmentzündungen bei Morbus Crohn lindern, indem es die durch die cGAS-STING-NLRP3-Achse vermittelte Pyroptose von Darmepithelzellen unterdrückt. Diese Ergebnisse eröffnen neue Einblicke in mögliche Behandlungsstrategien für Morbus Crohn.

Ziel der Studie: Der G-Protein-gekoppelte Rezeptor 109A (GPR109A), der zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehört, kann durch Niacin, Butyrat und β-Hydroxybuttersäure aktiviert werden. In dieser Studie untersuchten wir die entzündungshemmende Wirkung von Natriumbutyrat (SB) bei Mäusen mit durch 2,4,6-Trinitrobenzolsulfonsäure (TNBS) ausgelöster Kolitis, einem Versuchsmodell, das Morbus Crohn ähnelt. Außerdem untersuchten wir den möglichen Wirkmechanismus von SB bei entzündlichen Darmerkrankungen (IBD).

Ergebnisse: In vitro hemmte eine Vorbehandlung mit SB die Expression von TNF-α und IL-6 in durch LPS stimulierten RAW246.7-Makrophagen deutlich. SB hemmte die durch LPS ausgelöste Phosphorylierung des NF-κB-p65- und des AKT-Signalwegs, nicht aber die Phosphorylierung des MAPK-Signalwegs. Unsere Daten zeigten, dass SB die durch TNBS ausgelöste Entzündungsreaktion und die Funktionsstörung der Darmepithelbarriere linderte, indem es GPR109A aktivierte und die Signalwege AKT und NF-κB p65 hemmte. Diese Ergebnisse erweitern das Verständnis der Funktion des GPR109A-Rezeptors und bieten eine neue theoretische Grundlage für die Behandlung von IBD.

Ziel der Studie: Hintergrund: Eine Infektion mit Mycobacterium avium paratuberculosis (MAP) steht in engem Zusammenhang mit der Entstehung von Morbus Crohn (CD), bei dem eine übermäßige Entzündung und ausgeprägte Darmschäden auftreten. Ziele: In dieser Studie wurde die Rolle kurzkettiger Fettsäuren, darunter Propionsäure (PPA) und Buttersäure (BA), in einem In-vitro-Modell untersucht, das Merkmale von Morbus Crohn nachbildet.

Ergebnisse: Die durch eine MAP-Infektion beeinträchtigte Integrität und Funktion der Caco-2-Darmepithelzellen wurde durch die Behandlung mit PPA und BA wiederhergestellt. Insbesondere sank die NOX1-Expression in Zellen, die mit 10 mM PPA oder BA behandelt wurden, deutlich (p < 0.001), wie durch RT-PCR und Mikroskopie bestätigt wurde. PPA und BA stellten die Integrität der Tight Junctions wieder her, indem sie die Claudin-2-Expression in der MAP-Gruppe verringerten. Schlussfolgerungen: Die Daten zeigten deutlich, dass kurzkettige Fettsäuren entzündungshemmende und antimikrobielle Eigenschaften haben, die sich positiv auf geschädigte Darmepithelzellen auswirken. Das deutet darauf hin, dass sie als Nahrungsergänzung für Patienten mit Morbus Crohn von Nutzen sein könnten, insbesondere für nicht schwangere Patienten, da eine Exposition gegenüber Propionsäure mit einem möglichen erhöhten Risiko für Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) bei den Nachkommen verbunden ist.

Ziel der Studie: Angesichts der Billionen von Mikroben, die im Darm von Säugetieren leben, muss das Immunsystem des Wirts ständig ein Gleichgewicht zwischen der Toleranz gegenüber kommensalen Mikroben und der Immunabwehr gegen Krankheitserreger aufrechterhalten, um unnötige Reaktionen gegen ansonsten harmlose Bakterien zu vermeiden. Fehlregulierte Reaktionen können zu entzündlichen Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn führen.

Ergebnisse: Die Behandlung von Makrophagen mit n-Butyrat verringerte die durch Lipopolysaccharid ausgelöste Bildung entzündungsfördernder Mediatoren, darunter Stickstoffmonoxid, IL-6 und IL-12, beeinflusste jedoch nicht die TNF-α- oder MCP-1-Werte. Diese Wirkungen waren unabhängig von der Toll-like-Rezeptor-Signalübertragung und der Aktivierung G-Protein-gekoppelter Rezeptoren – zwei Signalwegen, die von kurzkettigen Fettsäuren beeinflusst werden können. In dieser Studie liefern wir mehrere Hinweise darauf, dass diese Wirkungen auf die Hemmung von Histondeacetylasen durch n-Butyrat zurückzuführen sind. Die Ergebnisse zeigen einen Signalweg, über den der Wirt möglicherweise Toleranz gegenüber der Darmmikrobiota aufrechterhält: Makrophagen der Lamina propria reagieren weniger stark auf kommensale Bakterien, weil entzündungsfördernde Wirkstoffe herunterreguliert werden.

Ziel der Studie: Darmbakterien sind für den Wirt nützlich und werden mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) in Verbindung gebracht. Adhärent-invasive E. coli (AIEC)-Pathobionten, etwa der Stamm LF82, stehen mit Morbus Crohn in Zusammenhang.

Ergebnisse: … mit E. coli-LF82 infizierte T84-Zellen und Organoide. Diese Daten zeigen, dass Butyrat dazu beiträgt, Form und Funktion der epithelialen Mitochondrien bei Belastung durch E. coli-LF82 zu erhalten, zumindest teilweise über FFAR3. Ein Verlust Butyrat bildender Bakterien bei IBD im Zusammenhang mit Pathobionten könnte daher zum Verlust mitochondrialer Funktionen und der Barrierefunktion des Epithels beitragen. Dies könnte die Erkrankung auslösen oder eine geringgradige Entzündung verstärken.

Ziel der Studie: Die Entstehung entzündlicher Darmerkrankungen (IBD) hat viele Ursachen. Daten deuten darauf hin, dass ein gestörtes Zusammenspiel zwischen Darm und Darmmikrobiota eine Rolle spielt. Eine geschädigte Schleimhautbarriere kann die Durchlässigkeit des Darms erhöhen. Dadurch kommt die Schleimhaut stärker mit dem Darminhalt in Kontakt, was eine Immunreaktion auslöst, die Darmentzündungen fördert.

Ergebnisse: In der klinischen Praxis haben mehrere Studien gezeigt, dass Veränderungen der Darmdurchlässigkeit den Verlauf von IBD vorhersagen können. Funktionstests wie Zuckerausscheidungstests oder die neue Bildgebungsmethode der konfokalen Laserendomikroskopie ermöglichen eine Untersuchung der Integrität der Darmbarriere im lebenden Körper. Eine Therapie mit Antikörpern gegen Tumornekrosefaktor α (TNF-α) verringert Schleimhautentzündungen und stellt die Darmdurchlässigkeit bei IBD-Patienten wieder her. Auch Butyrat, Zink und einige Probiotika verbessern Funktionsstörungen der Schleimhautbarriere. Ihre Anwendung ist jedoch noch begrenzt, und weitere Studien sind nötig, bevor eine gezielte Veränderung der Durchlässigkeit als Behandlungsziel bei IBD in Betracht gezogen werden kann.

Ziel der Studie: Die Stoffwechselmerkmale, die Morbus Crohn (CD) von Colitis ulcerosa (UC) unterscheiden, und ihre Rolle bei der Entstehung einer Fehlregulation des Immunsystems sind noch unklar. Ziel unserer Studie war es, systemische Stoffwechselprofile entzündlicher Darmerkrankungen (IBD) zu bestimmen und den mechanistischen Zusammenhang zwischen der Verfügbarkeit von Metaboliten und dem Gleichgewicht regulatorischer T-Zellen (Treg) aufzuklären.

Ergebnisse: Diese Wirkung hing von der Carnitin-Palmitoyltransferase 1A (CPT1A) ab, denn eine pharmakologische oder genetische Hemmung der CPT1A-vermittelten Fettsäureoxidation (FAO) hob die differenzierungsfördernde Wirkung von Butyrat auf. In vivo wurde die Fähigkeit von Butyrat, Kolitis abzuschwächen und die Ansammlung kolischer iTreg zu fördern, durch den CPT1-Hemmer Etomoxir deutlich verringert. Die durch CPT1A vermittelte Fettsäureoxidation ist ein entscheidender Stoffwechsel-Schaltpunkt, über den Butyrat Signale zur Aufrechterhaltung der Immuntoleranz sendet. Der systemische Verlust von FAO-Zwischenprodukten bei Patienten mit Morbus Crohn trägt unmittelbar zu einer beeinträchtigten Entwicklung von iTreg bei. Damit ist die Butyrat-CPT1A-Achse ein mögliches Ziel für gezielte Stoffwechselbehandlungen.