Болезнь Крона и воспаление кишечника — помогает ли бутират кишечнику?

Цель исследования: Предпосылки и цель: Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), включая болезнь Крона и язвенный колит, — это хронические воспалительные заболевания, для которых характерны нарушения иммунного ответа и нарушение барьерной функции желудочно-кишечного тракта. ВЗК связаны с изменениями кишечной микробиоты и вырабатываемых ею метаболитов в толстой кишке.

Результаты: Однако клизмы с бутиратом дали неоднозначные результаты. Было обнаружено, что диеты, способствующие выработке бутирата, в том числе продукты из пророщенного ячменя и овсяные отруби, повышают концентрацию бутирата в кале и снижают индекс активности заболевания как в моделях на животных, так и у пациентов с ВЗК. Выводы: Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что бутират может стать дополнительным средством лечения для уменьшения воспаления и поддержания ремиссии ВЗК. Чтобы выяснить, может ли прием одного только бутирата быть эффективным методом лечения ВЗК, необходимы дальнейшие клинические исследования.

Цель исследования: Бутират может укреплять кишечный эпителиальный барьер. Однако механизмы влияния бутирата на пироптоз клеток кишечного эпителия (IEC) при болезни Крона (БК) остаются неясными.

Результаты: Совместное применение активатора сигнального пути cGAS-STING и бутирата показало, что активатор обращал вспять подавляющее действие бутирата на пироптоз и активацию пути cGAS-STING как у крыс с колитом, так и в клетках HT-29. На уровне механизма было обнаружено взаимодействие пути cGAS-STING с NLRP3. В целом бутират может уменьшать воспаление кишечника при болезни Крона, подавляя пироптоз клеток кишечного эпителия, опосредованный осью cGAS-STING-NLRP3. Эти результаты дают новые сведения о возможных стратегиях лечения болезни Крона.

Цель исследования: G-белок-сопряженный рецептор 109A (GPR109A), относящийся к семейству G-белок-сопряженных рецепторов, может активироваться ниацином, бутиратом и β-гидроксимасляной кислотой. В этой работе мы оценили противовоспалительное действие бутирата натрия (SB) на мышах с колитом, вызванным 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS), — экспериментальной модели, сходной с болезнью Крона, — и изучили возможный механизм действия SB при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК).

Результаты: В лабораторных условиях предварительная обработка SB резко подавляла выработку TNF-α и IL-6 в макрофагах RAW246.7, стимулированных LPS. SB подавлял вызванное LPS фосфорилирование сигнальных путей NF-κB p65 и AKT, но не подавлял фосфорилирование сигнального пути MAPK. Наши данные показали, что SB уменьшал вызванную TNBS воспалительную реакцию и дисфункцию кишечного эпителиального барьера за счет активации GPR109A и подавления сигнальных путей AKT и NF-κB p65. Таким образом, эти результаты расширяют понимание функции рецептора GPR109A и дают новую теоретическую основу для лечения ВЗК.

Цель исследования: Предпосылки: Инфекция Mycobacterium avium paratuberculosis (MAP) тесно связана с развитием болезни Крона (БК), при которой наблюдаются чрезмерное воспаление и значительное повреждение кишечника. Цель: В этом исследовании оценивалась роль короткоцепочечных жирных кислот, включая пропионовую кислоту (PPA) и масляную кислоту (BA), в лабораторной модели, воспроизводящей особенности болезни Крона.

Результаты: Нарушенные из-за инфекции MAP целостность и функции клеток кишечного эпителия Caco-2 восстановились после обработки PPA и BA. В частности, экспрессия NOX1 значительно снизилась в клетках, обработанных 10 mM PPA или BA (p < 0.001), что подтвердили с помощью ОТ-ПЦР и микроскопии. PPA и BA восстановили целостность плотных контактов, снизив экспрессию Claudin-2 в группе MAP. Выводы: Данные убедительно показали, что короткоцепочечные жирные кислоты обладают противовоспалительными и противомикробными свойствами и благотворно влияют на поврежденные клетки кишечного эпителия. Это указывает на возможную пользу их приема в качестве пищевой добавки для пациентов с болезнью Крона, особенно для тех, кто не беременен, поскольку воздействие пропионовой кислоты может быть связано с повышенным риском развития расстройств аутистического спектра (РАС) у потомства.

Цель исследования: Учитывая, что в кишечнике млекопитающих обитают триллионы микроорганизмов, иммунная система организма должна постоянно поддерживать равновесие между терпимостью к комменсальным микроорганизмам и защитой от патогенов, чтобы не вызывать ненужных иммунных реакций на безвредные бактерии. Нарушение регуляции таких реакций может привести к воспалительным заболеваниям кишечника, таким как язвенный колит или болезнь Крона.

Результаты: Обработка макрофагов n-бутиратом снижала уровень вызванных липополисахаридом провоспалительных медиаторов, включая оксид азота, IL-6 и IL-12, но не влияла на уровни TNF-α или MCP-1. Эти эффекты не зависели от передачи сигналов через Toll-подобные рецепторы и активации G-белок-сопряженных рецепторов — двух путей, на которые могут влиять короткоцепочечные жирные кислоты. В этом исследовании мы представили несколько доказательств того, что эти эффекты обусловлены подавлением гистондеацетилаз n-бутиратом. Полученные результаты раскрывают механизм, с помощью которого организм может поддерживать толерантность к кишечной микробиоте: снижая уровень провоспалительных факторов, он делает макрофаги собственной пластинки слизистой оболочки менее чувствительными к комменсальным бактериям.

Цель исследования: Кишечные бактерии приносят пользу организму, но также связаны с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). Адгезивно-инвазивные патобионты E. coli (AIEC), например штамм LF82, связаны с болезнью Крона.

Результаты: …зараженных E. coli-LF82 клеток T84 и органоидов. Эти данные свидетельствуют о том, что бутират помогает поддерживать форму и функции митохондрий эпителия при воздействии E. coli-LF82, по крайней мере отчасти через FFAR3. Таким образом, утрата бактерий, вырабатывающих бутират, при ВЗК в условиях присутствия патобионтов может привести к нарушению функций митохондрий и барьера эпителия, что способно вызвать заболевание и/или усилить слабовыраженное воспаление.

Цель исследования: Патогенез воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) имеет много факторов; данные указывают на роль нарушенного взаимодействия кишечника с его микробиотой. Дефект слизистого барьера может повышать проницаемость кишечника, способствовать контакту с содержимым просвета кишечника и запускать иммунную реакцию, вызывающую воспаление.

Результаты: В клинической практике несколько исследований показали, что изменения проницаемости кишечника позволяют прогнозировать течение ВЗК. Функциональные тесты, например тесты на всасывание сахаров, и новый метод визуализации — конфокальная лазерная эндомикроскопия — позволяют оценить целостность кишечного барьера в организме. Терапия антителами к фактору некроза опухоли-α (TNF-α) уменьшает воспаление слизистой оболочки и восстанавливает проницаемость кишечника у пациентов с ВЗК. Бутират, цинк и некоторые пробиотики также улучшают нарушения слизистого барьера, но их применение пока ограничено; прежде чем считать коррекцию проницаемости терапевтической целью при ВЗК, необходимы дальнейшие исследования.

Цель исследования: Метаболические факторы, отличающие болезнь Крона (БК) от язвенного колита (ЯК), и их роль в нарушении иммунной регуляции остаются неясными. Целью исследования было выявить системные метаболические особенности воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и выяснить механическую связь между доступностью метаболитов и поддержанием равновесия регуляторных T-клеток (Treg).

Результаты: Этот эффект зависел от карнитинпальмитоилтрансферазы 1A (CPT1A): фармакологическое или генетическое подавление CPT1A-опосредованного окисления жирных кислот (FAO) устраняло способность бутирата стимулировать дифференцировку. В организме способность бутирата ослаблять колит и способствовать накоплению индуцированных в кишечнике Treg (iTreg) в толстой кишке значительно снижалась под действием ингибитора CPT1 этомоксира. Окисление жирных кислот, опосредованное CPT1A, — важнейшее метаболическое звено, через которое бутират помогает поддерживать иммунную толерантность. Системная нехватка промежуточных продуктов FAO у пациентов с болезнью Крона напрямую способствует нарушению развития iTreg. Это позволяет рассматривать ось бутират–CPT1A как возможную мишень для точечного метаболического вмешательства.