Choroba Crohna i zapalenie jelit — czy maślan pomaga jelitom?

Cel badania: Podłoże i cel: Nieswoiste choroby zapalne jelit (IBD), w tym choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego, to przewlekłe zaburzenia zapalne charakteryzujące się nieprawidłowymi odpowiedziami immunologicznymi i upośledzoną funkcją bariery w przewodzie pokarmowym. IBD wiąże się ze zmianami mikrobioty jelitowej oraz jej metabolitów w okrężnicy.

Wyniki: Jednak lewatywy z maślanu przynosiły niejednoznaczne efekty. Stwierdzono, że diety sprzyjające wytwarzaniu maślanu, obejmujące kiełkujący jęczmień spożywczy i otręby owsiane, zwiększają stężenie maślanu w kale i zmniejszają wskaźnik aktywności choroby zarówno w modelach zwierzęcych, jak i u pacjentów z IBD. Wnioski: Obecne piśmiennictwo wskazuje, że maślan jest potencjalną terapią wspomagającą, która może ograniczać stan zapalny i utrzymywać remisję IBD. Potrzebne są dalsze badania kliniczne, aby ustalić, czy samo podawanie maślanu jest skutecznym leczeniem IBD.

Cel badania: Maślan może wzmacniać barierę nabłonkową jelit. Jednak mechanizmy, za pośrednictwem których maślan wpływa na pyroptozę komórek nabłonka jelitowego (IEC) w chorobie Crohna (CD), pozostają niejasne.

Wyniki: Wspólne zastosowanie aktywatora szlaku cGAS-STING i maślanu wykazało, że aktywator odwracał hamujący wpływ maślanu na pyroptozę i aktywację szlaku cGAS-STING zarówno w szczurzym modelu zapalenia jelita grubego, jak i w komórkach HT-29. Mechanistycznie wykazano, że szlak cGAS-STING oddziałuje z NLRP3. Podsumowując, maślan może łagodzić zapalenie jelit w CD poprzez hamowanie pyroptozy komórek IEC, w której pośredniczy oś cGAS-STING-NLRP3. Odkrycia te dostarczają nowych informacji na temat potencjalnych strategii terapeutycznych w leczeniu CD.

Cel badania: Receptor sprzężony z białkiem G 109A (GPR109A), należący do rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G, może być aktywowany przez niacynę, maślan i kwas β-hydroksymasłowy. W niniejszym badaniu oceniliśmy działanie przeciwzapalne maślanu sodu (SB) u myszy z zapaleniem jelita grubego wywołanym kwasem 2,4,6-trinitrobenzenosulfonowym (TNBS), będącym modelem eksperymentalnym odzwierciedlającym chorobę Crohna, oraz zbadaliśmy potencjalny mechanizm działania SB w nieswoistych chorobach zapalnych jelit (IBD).

Wyniki: In vitro wstępne traktowanie SB wyraźnie hamowało ekspresję TNF-α i IL-6 w makrofagach RAW246.7 stymulowanych LPS. SB hamował wywołaną przez LPS fosforylację białka p65 NF-κB oraz szlaku sygnałowego AKT, ale nie hamował fosforylacji szlaku sygnałowego MAPK. Nasze dane wskazują, że SB łagodził wywołaną przez TNBS odpowiedź zapalną i zaburzenia bariery nabłonka jelitowego poprzez aktywację GPR109A oraz hamowanie szlaków sygnałowych AKT i p65 NF-κB. Odkrycia te poszerzają zatem wiedzę na temat funkcji receptora GPR109A i stanowią nową podstawę teoretyczną leczenia IBD.

Cel badania: Podłoże: Zakażenie Mycobacterium avium paratuberculosis (MAP) jest ściśle związane z rozwojem choroby Crohna (CD), której towarzyszą nadmierny stan zapalny i znaczne uszkodzenie jelit. Cele: W niniejszym badaniu oceniono rolę krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, w tym kwasu propionowego (PPA) i kwasu masłowego (BA), w modelu in vitro naśladującym cechy CD.

Wyniki: Zaburzoną integralność i funkcję komórek nabłonka jelitowego Caco-2, wywołane zakażeniem MAP, przywrócono przez leczenie PPA i BA. W szczególności ekspresja NOX1 była istotnie zmniejszona w komórkach traktowanych 10 mM PPA lub BA (p < 0.001), co potwierdzono metodą RT-PCR i mikroskopią. PPA i BA przywróciły integralność połączeń ścisłych poprzez zmniejszenie ekspresji Claudin-2 w grupie MAP. Wnioski: Dane wyraźnie wykazały, że krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe mają właściwości przeciwzapalne i przeciwdrobnoustrojowe, przynoszące dalsze korzystne skutki dla uszkodzonych komórek nabłonka jelitowego. Sugeruje to potencjalne korzyści ze stosowania ich jako suplementu diety u pacjentów z CD, szczególnie tych, które nie są w ciąży, ze względu na możliwe zwiększone ryzyko rozwoju zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD) u potomstwa związane z ekspozycją na kwas propionowy.

Cel badania: Biorąc pod uwagę biliony drobnoustrojów zasiedlających jelita ssaków, układ odpornościowy gospodarza musi nieustannie utrzymywać równowagę między tolerancją wobec komensali a odpornością przeciwko patogenom, aby uniknąć niepotrzebnych reakcji immunologicznych przeciwko skądinąd nieszkodliwym bakteriom. Nieprawidłowo regulowane odpowiedzi mogą prowadzić do nieswoistych chorób zapalnych jelit, takich jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub choroba Crohna.

Wyniki: Traktowanie makrofagów n-maślanem prowadziło do obniżenia poziomu mediatorów prozapalnych indukowanych lipopolisacharydem, w tym tlenku azotu, IL-6 i IL-12, ale nie wpływało na poziom TNF-α ani MCP-1. Efekty te nie zależały od sygnalizacji za pośrednictwem receptorów Toll-podobnych ani aktywacji receptorów sprzężonych z białkiem G — dwóch szlaków, na które mogą wpływać krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe. W niniejszym badaniu przedstawiamy kilka przesłanek wskazujących, że efekty te wynikają z hamowania deacetylaz histonowych przez n-maślan. Odkrycia te wyjaśniają szlak, za pośrednictwem którego gospodarz może utrzymywać tolerancję wobec mikrobioty jelitowej, sprawiając, że makrofagi blaszki właściwej błony śluzowej słabiej reagują na bakterie komensalne wskutek obniżenia poziomu efektorów prozapalnych.

Cel badania: Bakterie jelitowe przynoszą korzyści gospodarzowi i wiązano je z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit (IBD), w których patobionty adherencyjno-inwazyjne E. coli (AIEC), np. szczep LF82, są powiązane z chorobą Crohna.

Wyniki: komórkach T84 i organoidach zakażonych E. coli-LF82. Dane te wskazują, że maślan pomaga utrzymać strukturę i funkcję mitochondriów nabłonka w warunkach narażenia na E. coli-LF82, a działanie to zachodzi przynajmniej częściowo za pośrednictwem FFAR3. Utrata bakterii wytwarzających maślan u pacjentów z IBD w obecności patobiontów przyczyniałaby się zatem do upośledzenia funkcji mitochondriów nabłonka i bariery, co mogłoby wywoływać chorobę i/lub nasilać stan zapalny o niewielkim nasileniu.

Cel badania: Patogeneza nieswoistych chorób zapalnych jelit (IBD) jest wieloczynnikowa, a dane wskazują na rolę zaburzonych interakcji między jelitami a mikrobiotą jelitową. Uszkodzona bariera błony śluzowej może prowadzić do zwiększonej przepuszczalności jelit, która sprzyja ekspozycji na zawartość światła jelita i wyzwala odpowiedź immunologiczną prowadzącą do zapalenia jelit.

Wyniki: W praktyce klinicznej w kilku badaniach udokumentowano, że zmiany przepuszczalności jelit mogą przewidywać przebieg IBD. Testy czynnościowe, takie jak testy wchłaniania cukrów lub nowa technika obrazowania wykorzystująca konfokalną endomikroskopię laserową, umożliwiają ocenę integralności bariery jelitowej in vivo. Leczenie przeciw czynnikowi martwicy nowotworów α (TNF-α) zmniejsza zapalenie błony śluzowej i przywraca przepuszczalność jelit u pacjentów z IBD. Maślan, cynk i niektóre probiotyki również łagodzą zaburzenia bariery błony śluzowej, jednak ich stosowanie jest nadal ograniczone, a przed uznaniem modyfikacji przepuszczalności za cel terapeutyczny w IBD potrzebne są dalsze badania.

Cel badania: Czynniki metaboliczne odróżniające chorobę Crohna (CD) od wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (UC) oraz ich rola w wywoływaniu zaburzeń regulacji immunologicznej pozostają niejasne. Naszym celem było zidentyfikowanie ogólnoustrojowych sygnatur metabolicznych nieswoistych chorób zapalnych jelit (IBD) i wyjaśnienie mechanistycznego związku między dostępnością metabolitów a homeostazą regulatorowych limfocytów T (Treg).

Wyniki: Efekt ten zależał od palmitoilotransferazy karnitynowej 1A (CPT1A), ponieważ farmakologiczne lub genetyczne zahamowanie zależnego od CPT1A utleniania kwasów tłuszczowych (FAO) znosiło zdolność maślanu do wspierania różnicowania. In vivo zdolność maślanu do łagodzenia zapalenia jelita grubego i zwiększania gromadzenia się iTreg w okrężnicy ulegała istotnemu osłabieniu pod wpływem inhibitora CPT1, etomoksiru. Zależne od CPT1A utlenianie kwasów tłuszczowych stanowi kluczowy punkt zwrotny metabolizmu, za pośrednictwem którego maślan sygnalizuje w celu utrzymania tolerancji immunologicznej. Ogólnoustrojowy niedobór produktów pośrednich FAO u pacjentów z CD bezpośrednio przyczynia się do upośledzonego rozwoju iTreg, co wskazuje oś maślan-CPT1A jako potencjalny cel precyzyjnej interwencji metabolicznej.