Doença de Crohn e inflamação intestinal — o butirato ajuda o intestino?

Objetivo do estudo: Contexto e objetivo: A doença inflamatória intestinal (DII), que inclui a doença de Crohn e a colite ulcerativa, é um distúrbio inflamatório crônico caracterizado por respostas imunológicas anormais e comprometimento da função de barreira no trato gastrointestinal. A DII está associada a alterações na microbiota intestinal e nos metabólitos produzidos por ela no cólon.

Resultados: No entanto, os enemas de butirato tiveram efeitos variados. Verificou-se que dietas que favorecem a produção de butirato, incluindo alimentos à base de cevada germinada e farelo de aveia, aumentam as concentrações de butirato nas fezes e reduzem o índice de atividade da doença tanto em modelos animais quanto em pacientes com DII. Conclusões: A literatura atual sugere que o butirato pode ser uma terapia complementar para reduzir a inflamação e manter a remissão da DII. São necessários mais estudos clínicos para determinar se a administração de butirato isoladamente é um tratamento eficaz para a DII.

Objetivo do estudo: O butirato pode fortalecer a barreira epitelial intestinal. No entanto, ainda não estão claros os mecanismos pelos quais o butirato afeta a piroptose das células epiteliais intestinais (CEIs) na doença de Crohn (DC).

Resultados: A combinação de um ativador da via cGAS-STING com butirato demonstrou que o ativador reverteu os efeitos inibitórios do butirato sobre a piroptose e a ativação da via cGAS-STING, tanto no modelo de colite em ratos quanto nas células HT-29. Os mecanismos mostraram que a via cGAS-STING interage com a NLRP3. Em conjunto, os resultados indicam que o butirato pode atenuar a inflamação intestinal na DC ao suprimir a piroptose das CEIs mediada pelo eixo cGAS-STING-NLRP3. Essas descobertas trazem novas perspectivas sobre possíveis estratégias terapêuticas para o controle da DC.

Objetivo do estudo: O receptor acoplado à proteína G 109A (GPR109A), que pertence à família dos receptores acoplados à proteína G, pode ser ativado pela niacina, pelo butirato e pelo ácido β-hidroxibutírico. Neste estudo, avaliamos a ação anti-inflamatória do butirato de sódio (BS) em camundongos com colite induzida por ácido 2,4,6-trinitrobenzenossulfônico (TNBS), um modelo experimental semelhante à doença de Crohn, e investigamos o possível mecanismo de ação do BS na doença inflamatória intestinal (DII).

Resultados: In vitro, o pré-tratamento com BS inibiu fortemente a expressão de TNF-α e IL-6 em macrófagos RAW246.7 induzidos por LPS. O BS inibiu a fosforilação da proteína p65 da NF-κB e das vias de sinalização AKT induzida por LPS, mas não inibiu a fosforilação da via de sinalização MAPK. Nossos dados indicam que o BS melhorou a resposta inflamatória e a disfunção da barreira do epitélio intestinal induzidas por TNBS, ao ativar o GPR109A e inibir as vias de sinalização AKT e NF-κB p65. Portanto, essas descobertas ampliam a compreensão da função do receptor GPR109A e oferecem uma nova base teórica para o tratamento da DII.

Objetivo do estudo: Contexto: A infecção por Mycobacterium avium paratuberculosis (MAP) está estreitamente associada ao desenvolvimento da doença de Crohn (DC), na qual se observam inflamação excessiva e danos intestinais importantes. Objetivos: Neste estudo, avaliamos o papel dos ácidos graxos de cadeia curta, incluindo o ácido propiônico (PPA) e o ácido butírico (BA), em um modelo in vitro que reproduz características da DC.

Resultados: A infecção por MAP prejudicou a integridade e a função das células epiteliais intestinais Caco-2, mas o tratamento com PPA e BA as restaurou. Especificamente, a expressão de NOX1 diminuiu significativamente nas células tratadas com 10 mM de PPA ou BA (p < 0.001), como confirmado por RT-PCR e microscopia. O PPA e o BA restauraram a integridade das junções estreitas ao reduzir a expressão de Claudin-2 no grupo com MAP. Conclusões: Os dados demonstraram claramente que os ácidos graxos de cadeia curta têm propriedades anti-inflamatórias e antimicrobianas, com efeitos benéficos sobre as células epiteliais intestinais danificadas. Isso sugere possíveis benefícios como suplemento alimentar para pacientes com DC, especialmente para aqueles que não estão grávidos, devido ao possível aumento do risco de transtorno do espectro autista (TEA) nos filhos associado à exposição ao ácido propiônico.

Objetivo do estudo: Como trilhões de microrganismos habitam o intestino dos mamíferos, o sistema imunológico do hospedeiro precisa manter constantemente o equilíbrio entre tolerar os microrganismos comensais e se defender contra patógenos, evitando respostas imunológicas desnecessárias contra bactérias que, de outro modo, seriam inofensivas. Respostas mal reguladas podem levar a doenças inflamatórias intestinais, como a colite ulcerativa ou a doença de Crohn.

Resultados: O tratamento de macrófagos com n-butirato reduziu os mediadores pró-inflamatórios induzidos por lipopolissacarídeos, incluindo o óxido nítrico, IL-6 e IL-12, mas não afetou os níveis de TNF-α ou MCP-1. Esses efeitos não dependeram da sinalização de receptores do tipo Toll nem da ativação de receptores acoplados à proteína G, duas vias que podem ser afetadas pelos ácidos graxos de cadeia curta. Neste estudo, apresentamos várias evidências de que esses efeitos se devem à inibição das histonas desacetilases pelo n-butirato. Essas descobertas esclarecem uma via pela qual o organismo pode manter a tolerância à microbiota intestinal, tornando os macrófagos da lâmina própria menos responsivos às bactérias comensais por meio da redução de mediadores pró-inflamatórios.

Objetivo do estudo: As bactérias intestinais trazem benefícios ao organismo e têm sido associadas à doença inflamatória intestinal (DII), na qual as E. coli aderentes e invasivas (AIEC), bactérias patobiontes como a cepa LF82, estão associadas à doença de Crohn.

Resultados: ... células T84 e organoides infectados por E. coli-LF82. Esses dados indicam que o butirato ajuda a manter a forma e a função das mitocôndrias do epitélio quando expostas à E. coli-LF82, e que isso ocorre, pelo menos em parte, por meio do FFAR3. Assim, a perda de bactérias produtoras de butirato na DII, na presença de patobiontes, contribuiria para a perda das funções mitocondriais e de barreira do epitélio, o que poderia causar a doença e/ou intensificar uma inflamação de baixo grau.

Objetivo do estudo: A causa da doença inflamatória intestinal (DII) é multifatorial, e os dados sugerem que há uma interação alterada entre o intestino e a microbiota intestinal. Uma barreira mucosa defeituosa pode aumentar a permeabilidade intestinal, expondo o organismo ao conteúdo do interior do intestino e desencadeando uma resposta imunológica que promove a inflamação intestinal.

Resultados: Na prática clínica, vários estudos documentaram que as alterações na permeabilidade intestinal podem prever a evolução da DII. Testes funcionais, como os de absorção de açúcares, ou a nova técnica de imagem por endomicroscopia confocal a laser permitem avaliar a integridade da barreira intestinal in vivo. A terapia anti-TNF-α reduz a inflamação da mucosa e restaura a permeabilidade intestinal em pacientes com DII. O butirato, o zinco e alguns probióticos também melhoram a disfunção da barreira mucosa, mas seu uso ainda é limitado. São necessários mais estudos antes de considerar a modificação da permeabilidade como alvo terapêutico na DII.

Objetivo do estudo: Os fatores metabólicos que diferenciam a doença de Crohn (DC) da colite ulcerativa (CU) e seu papel na desregulação imunológica ainda não estão claros. Nosso objetivo foi identificar características metabólicas sistêmicas da doença inflamatória intestinal (DII) e esclarecer a ligação entre a disponibilidade de metabólitos e o equilíbrio das células T reguladoras (Treg).

Resultados: Esse efeito dependia da carnitina palmitoiltransferase 1A (CPT1A), pois a inibição farmacológica ou genética da oxidação de ácidos graxos (OAG) mediada pela CPT1A eliminou a capacidade do butirato de promover a diferenciação. In vivo, o efeito do butirato de atenuar a colite e promover o acúmulo de células iTreg no cólon foi significativamente revertido pelo inibidor da CPT1, etomoxir. A oxidação de ácidos graxos mediada pela CPT1A é um ponto metabólico essencial por meio do qual o butirato atua para manter a tolerância imunológica. A perda sistêmica de intermediários da OAG em pacientes com DC contribui diretamente para o desenvolvimento prejudicado de células iTreg, apontando o eixo butirato-CPT1A como possível alvo para uma intervenção metabólica de precisão.