Cholesterol a mózg — czy obniżanie go szkodzi pamięci?

Cel badania: Badania nad wpływem terapii obniżających stężenie lipidów przyniosły bardzo rozbieżne wyniki dotyczące roli cholesterolu w funkcjonowaniu pamięci. Ostatnie badania wykazały jednak, że leczenie obniżające poziom cholesterolu znacznie zmniejsza ryzyko demencji.

Wyniki: Ponadto dieta wysokocholesterolowa spowodowała istotne pogorszenie funkcji pamięci, któremu towarzyszył wzrost poziomu cholesterolu w surowicy, a także poziomu AChE w mózgu. Nie ma bezpośredniej korelacji między poziomem cholesterolu w mózgu ani aktywnością HMG-CoA a regulacją funkcji pamięci. Istnieje jednak wyraźny związek między poziomem cholesterolu w osoczu a poziomem AChE. Długotrwała zmiana poziomu cholesterolu w osoczu może być niezbędna do regulowania funkcji pamięci, co z kolei może zachodzić za pośrednictwem szlaku modulowanego przez AChE.

Cel badania: Cholesterol ma kluczowe znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania mózgu, w tym uczenia się i pamięci, ale jego udział w tych procesach jest równie złożony jak sama synteza, metabolizm i wydalanie cholesterolu. Cholesterol w diecie wpływa na zadania związane z uczeniem się — od labiryntu wodnego po warunkowanie lękowe — mimo że cholesterol nie przenika przez barierę krew–mózg.

Wyniki: Kontrowersje budzi również stosowanie statyn w celu złagodzenia problemów z pamięcią w chorobie Alzheimera. Zależności między cholesterolem a funkcjami poznawczymi są niejednoznaczne, a badania asocjacyjne wskazują, że niektóre polimorfizmy genetyczne wiążą się z funkcjami poznawczymi, inne zaś nie. Podsumowując, dziedzina ta szybko się zmienia i przynosi wiele pozornie sprzecznych wyników oraz wiąże się z wieloma złożonymi zagadnieniami. Mimo to wpływ cholesterolu na uczenie się i pamięć jest zbyt ważny, by go ignorować.

Cel badania: Konwertaza proproteinowa subtilizyna/keksyna typu 9 (PCSK9) odgrywa rolę w metabolizmie cholesterolu w wątrobie poprzez degradację receptora lipoprotein o niskiej gęstości. Inhibitory PCSK9 zrewolucjonizowały terapię obniżającą stężenie lipidów, zapewniając znaczne zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego.

Wyniki: Badania przedkliniczne wskazują również, że PCSK9 jest kluczowym regulatorem procesów neurobiologicznych, w tym plastyczności synaptycznej, usuwania amyloidu beta, neurozapalenia oraz integralności bariery krew–mózg. Badania genetyczne u ludzi ujawniły złożone, niekiedy sprzeczne związki między wariantami PCSK9 a ryzykiem choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, otępienia naczyniopochodnego i stwardnienia zanikowego bocznego. W niniejszym przeglądzie omawiamy mechanizmy patofizjologiczne, nowe terapie eksperymentalne oraz implikacje kliniczne hamowania PCSK9 w chorobach neurodegeneracyjnych. Aby ustalić sercowo-naczyniowe i neurokognitywne konsekwencje hamowania PCSK9 oraz ukierunkować strategie medycyny precyzyjnej u osób ze zwiększonym ryzykiem neurodegeneracji, potrzebne są długoterminowe, odpowiednio zasilone badania z rzetelnymi punktami końcowymi obejmującymi ocenę neuropsychologiczną, biomarkery i obrazowanie, a także badania mechanistyczne na modelach pochodzących od ludzi.