Mikrobiom — czy odporność naprawdę mieszka w jelitach?

Cel badania: Coraz częściej uznaje się, że składniki odżywcze pochodzące z diety i mikrobiota jelitowa wzajemnie regulują i synchronizują swoje działanie, wpływając tym samym na zdrowie gospodarza i choroby zależne od układu odpornościowego. W niniejszej pracy dokonujemy systematycznego przeglądu obecnego stanu wiedzy na temat powiązań między składnikami odżywczymi z diety a interakcjami mikrobioty jelitowej z układem odpornościowym gospodarza, podkreślając, w jaki sposób ta oś może wpływać na odporność gospodarza w zdrowiu i chorobie.

Wyniki: Coraz częściej uznaje się, że składniki odżywcze pochodzące z diety i mikrobiota jelitowa wzajemnie regulują i synchronizują swoje działanie, wpływając tym samym na zdrowie gospodarza i choroby zależne od układu odpornościowego. W niniejszej pracy dokonujemy systematycznego przeglądu obecnego stanu wiedzy na temat powiązań między składnikami odżywczymi z diety a interakcjami mikrobioty jelitowej z układem odpornościowym gospodarza, podkreślając, w jaki sposób ta oś może wpływać na odporność gospodarza w zdrowiu i chorobie. Warto zaznaczyć, że skutki interwencji dietetycznych ukierunkowanych na mikrobiotę jelitową można wykorzystać do koordynowania działań w obrębie całego spektrum chorób związanych z układem odpornościowym.

Cel badania: Poza odpornością wytrenowaną indukowaną centralnie w szpiku kostnym (BM) i krwi obwodowej przez szczepienie lub zakażenie pozajelitowe, dowody wskazują, że pamięć odporności wrodzonej rezydująca w błonach śluzowych może rozwijać się za pośrednictwem lokalnego szlaku zapalnego po ekspozycji na błonie śluzowej. Nie jest jednak jasne, czy pamięć odporności wrodzonej rezydująca w błonach śluzowych wynika z integrowania sygnałów immunologicznych wytworzonych w odległych miejscach po szczepieniu/zakażeniu pozajelitowym.

Wyniki: Wykazujemy, że podskórne szczepienie Bacillus Calmette-Guérin (BCG) może indukować makrofagi pęcherzykowe pamięci (AM) i odporność wytrenowaną w płucach. Chociaż szczepienie BCG podane pozajelitowo przygotowuje progenitory szpiku kostnego i krążące monocyty, indukcja makrofagów pęcherzykowych pamięci jest niezależna od krążących monocytów. Szczepienie BCG podane pozajelitowo, poprzez rozsiew prątków, powoduje natomiast zależne od czasu zmiany w mikrobiomie jelitowym, funkcji bariery i metabolitach drobnoustrojów, a następnie zmiany w metabolitach krążących we krwi i w płucach, prowadzące do indukcji makrofagów pamięci i odporności wytrenowanej w płucach. Dane te wskazują na szlak zależny od mikrobioty jelitowej, prowadzący do rozwoju pamięci odporności wrodzonej w odległych tkankach błon śluzowych, i mają znaczenie dla opracowywania strategii szczepień nowej generacji przeciwko patogenom układu oddechowego.

Cel badania: Dieta moduluje mikrobiom jelitowy, który z kolei może wpływać na układ odpornościowy. W niniejszym badaniu ustaliliśmy, jak dwie interwencje dietetyczne ukierunkowane na mikrobiotę — błonnik pochodzenia roślinnego i fermentowana żywność — wpływają na mikrobiom i układ odpornościowy zdrowych dorosłych.

Wyniki: Chociaż wynik oceny odpowiedzi cytokinowej (pierwszorzędowy punkt końcowy) pozostał niezmieniony, trzy odrębne trajektorie immunologiczne u osób spożywających dużo błonnika odpowiadały wyjściowej różnorodności mikrobioty. Z kolei dieta bogata w fermentowaną żywność stopniowo zwiększała różnorodność mikrobioty i zmniejszała poziom markerów zapalnych. Dane pokazują, w jaki sposób połączenie interwencji dietetycznych z pogłębionym, podłużnym profilowaniem układu odpornościowego i mikrobiomu może dostarczyć indywidualnych i obejmujących całą populację informacji. Fermentowana żywność może być cenna w przeciwdziałaniu spadkowi różnorodności mikrobiomu i nasileniu stanu zapalnego, powszechnym w społeczeństwie uprzemysłowionym.

Cel badania: Pojawiające się dowody wskazują na kluczową rolę mikrobiomu w odporności. Jednak dowodów przyczynowych u ludzi jest niewiele.

Wyniki: Pomimo 10,000-krotnego zmniejszenia liczebności bakterii jelitowych i długotrwałego spadku różnorodności bakterii, odpowiedzi przeciwciał nie uległy istotnym zmianom. Jednak w drugim badaniu, obejmującym osoby z niskimi wyjściowymi mianami przeciwciał, zaobserwowano znaczne osłabienie odpowiedzi neutralizujących swoistych dla H1N1 oraz odpowiedzi wiążących IgG1 i IgA. Ponadto w obu badaniach leczenie antybiotykami prowadziło do (1) nasilenia sygnatur zapalnych (w tym ekspresji AP-1/NR4A), wcześniej obserwowanego u osób starszych, oraz zwiększonej aktywacji komórek dendrytycznych; (2) rozbieżnych trajektorii metabolicznych, w tym 1,000-krotnego spadku stężenia wtórnych kwasów żółciowych w surowicy, silnie skorelowanego z sygnalizacją AP-1/NR4A i aktywacją inflamasomu. Integracja danych wieloomicznych ujawniła istotne związki między gatunkami bakterii a fenotypami metabolicznymi, podkreślając kluczową rolę mikrobiomu w modulowaniu odporności człowieka.

Cel badania: Choroby zakaźne i zakażenia nadal stanowią główną przyczynę zgonów w krajach o niskich dochodach i poważne zagrożenie dla grup szczególnie narażonych, takich jak niemowlęta i osoby starsze. Układ odpornościowy odgrywa kluczową rolę w podatności na te zakażenia, ich utrzymywaniu się i eliminacji.

Wyniki: Poza lokalnymi odpowiedziami odpornościowymi błony śluzowej jelit coraz częściej uznaje się, że mikrobiom jelitowy wpływa również na odporność ogólnoustrojową. Lekarze coraz częściej korzystają z poszerzającej się wiedzy na temat tych złożonych interakcji między układem odpornościowym, mikrobiomem jelitowym i patogenami człowieka. Obecnie dobrze uznany wpływ żywienia na skład mikrobioty jelitowej i układ odpornościowy wyjaśnia, jaką rolę może odgrywać żywienie w poprawie zdrowia. W niniejszym przeglądzie opisano mechanizmy zaangażowane w utrzymywanie złożonej równowagi między mikrobiotą, zdrowiem jelit, lokalną odpowiedzią odpornościową i odpornością ogólnoustrojową, łącząc je z chorobami zakaźnymi występującymi na różnych etapach życia, oraz podkreślono wpływ żywienia na zapobieganie chorobom zakaźnym i ich leczenie.

Cel badania: Przewód pokarmowy (GI) jest uważany za największy narząd immunologiczny w organizmie i odgrywa kluczową rolę w regulacji homeostazy układu odpornościowego. Wbrew wcześniejszym poglądom bariera nabłonkowa jelit nie jest statyczną barierą fizyczną, lecz silnie oddziałuje z mikrobiomem jelitowym i komórkami układu odpornościowego.

Wyniki: Ta intensywna komunikacja między komórkami nabłonkowymi, komórkami odpornościowymi i mikrobiomem będzie kształtować swoiste odpowiedzi odpornościowe na antygeny, równoważąc tolerancję i funkcje efektorowe układu odpornościowego. Ostatnie badania wskazują, że skład mikrobiomu jelitowego wpływa na rozwój układu odpornościowego i moduluje mediatory odpornościowe, które z kolei oddziałują na barierę jelitową. Ponadto dysbioza może sprzyjać naruszeniu bariery jelitowej i wiązać się ze zwiększoną podatnością na niektóre choroby. Niniejszy przegląd koncentruje się na rozwoju bariery jelitowej i jej funkcji w obronie immunologicznej gospodarza, a także na tym, jak skład mikrobiomu jelitowego na przestrzeni życia może wpływać na tę rolę.

Cel badania: Mikrobiom jelitowy jest ośrodkiem sygnalizacyjnym, który integruje sygnały środowiskowe, takie jak dieta, z sygnałami genetycznymi i immunologicznymi, wpływając na metabolizm gospodarza, jego odporność i odpowiedź na zakażenie. Komórki układu odporności wrodzonej, zarówno krwiotwórcze, jak i niekrwiotwórcze, są strategicznie rozmieszczone na styku gospodarza i mikrobiomu.

Wyniki: Mikrobiom jelitowy jest ośrodkiem sygnalizacyjnym, który integruje sygnały środowiskowe, takie jak dieta, z sygnałami genetycznymi i immunologicznymi, wpływając na metabolizm gospodarza, jego odporność i odpowiedź na zakażenie. Komórki układu odporności wrodzonej, zarówno krwiotwórcze, jak i niekrwiotwórcze, są strategicznie rozmieszczone na styku gospodarza i mikrobiomu. Komórki te potrafią wykrywać drobnoustroje lub ich produkty metaboliczne oraz przekładać te sygnały na reakcje fizjologiczne gospodarza i regulację ekologii drobnoustrojów. Zaburzenia komunikacji między układem odporności wrodzonej a mikrobiotą jelitową mogą przyczyniać się do rozwoju złożonych chorób.

Cel badania: Wykazano, że mikrobiota jelitowa, największy ekosystem symbiotyczny związany z gospodarzem, odgrywa ważną rolę w utrzymaniu homeostazy jelitowej. Dysbioza mikrobiomu jelitowego jest spowodowana brakiem równowagi między mikrobiomem komensalnym a patogennym.

Wyniki: Układ odpornościowy błony śluzowej jelit, składający się z węzłów chłonnych, blaszki właściwej i komórek nabłonkowych, stanowi barierę ochronną zapewniającą integralność przewodu pokarmowego. Skład mikrobioty jelitowej podlega nadzorowi prawidłowego układu odpornościowego błon śluzowych. Zapalenie, wywołane nieprawidłowymi odpowiedziami odpornościowymi, wpływa na równowagę mikrobiomu jelitowego, prowadząc do chorób jelit. W niniejszym przeglądzie krótko przedstawiliśmy interakcje między mikrobiotą jelitową a układem odpornościowym i dostarczyliśmy punktu odniesienia dla przyszłych badań.

Cel badania: Mikrobiota jelitowa stała się ważnym modulatorem odpowiedzi odpornościowych gospodarza, a coraz więcej dowodów wskazuje, że odgrywa rolę w kształtowaniu odporności indukowanej szczepieniem. Chociaż uodparnianie pozostaje niezbędne w zapobieganiu chorobom zakaźnym, utrzymujące się zróżnicowanie odpowiedzi poszczepiennych między osobami stanowi wyzwanie.

Wyniki: Czynniki zmieniające skład mikrobioty, w tym antybiotyki, dieta oraz suplementacja prebiotykami lub probiotykami, mogą wpływać na odpowiedź poszczepienną, co podkreśla dynamiczny związek między jelitami a układem odpornościowym. Modele eksperymentalne dodatkowo potwierdzają te obserwacje, wykazując osłabione odpowiedzi u zwierząt wolnych od drobnoustrojów lub leczonych antybiotykami oraz nasilone odpowiedzi po interwencjach opartych na drobnoustrojach. Wyniki te wskazują również, że mikrobiotę jelitową można wykorzystać do poprawy skuteczności szczepionek. Przyszłe badania powinny zbadać potencjał strategii ukierunkowanych na mikrobiotę w optymalizacji skuteczności szczepionek, szczególnie w populacjach z obniżoną odpornością.

Cel badania: Malaria nadal co roku stanowi poważne zagrożenie dla ponad połowy ludności świata. Ponieważ nie ma dostępnej długotrwałej, skutecznej szczepionki, a oporność na leki przeciwmalaryczne narasta, potrzebne są innowacyjne metody leczenia Plasmodium.

Wyniki: Ponieważ nie ma dostępnej długotrwałej, skutecznej szczepionki, a oporność na leki przeciwmalaryczne narasta, potrzebne są innowacyjne metody leczenia Plasmodium. Ostatnie dowody wskazują na rolę składu mikrobioty jelitowej w ciężkości zakażenia Plasmodium zarówno w modelach zwierzęcych, jak i badaniach z udziałem ludzi. Dalsze dowody wykazały, że mikrobiota jelitowa wpływa na adaptacyjną odpowiedź odpornościową gospodarza — tę część układu odpornościowego, która jest niezbędna do eliminacji Plasmodium, utrzymywania odporności na Plasmodium i skuteczności szczepionek. Łącznie wskazuje to na przyszły potencjał modulowania mikrobioty jelitowej jako nowej metody zapobiegania ciężkiej malarii.